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癡夢瀟湘木蟲 (著名寫手)
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體外安全性評價(jià)——一個新興的外包市場？ 已有11人參與
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藥物毒性分為on-target毒性和off-target毒性，單克隆抗體的選擇性高，主要是on-target毒性，這種毒性可能是靶組織exaggerated pharmacology，也可能是對非靶組織的on-target pharmacology導(dǎo)致，而off-target毒性主要表現(xiàn)在小分子及其代謝產(chǎn)物中。75%的藥物副作用是dose-dependent，并且可以通過pharmacology profiles預(yù)測。 體外SPP（in vitro safety pharmacology profiling）是諾華科學(xué)家在2005年提出的概念，它的定義是在藥物研發(fā)早期（先導(dǎo)化合物選擇和結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中），通過測試一系列off-target，初步預(yù)測藥物副作用，并指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，選出安全性最好的分子進(jìn)入動物實(shí)驗(yàn)。體外SPP的終極目的是提高藥物在動物實(shí)驗(yàn)和臨床的成功率。 體外SPP的優(yōu)點(diǎn)： 1.成本低、速度快； 2.在先導(dǎo)化合物優(yōu)化的時候就發(fā)現(xiàn)毒性，可以指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，而傳統(tǒng)的安全性評價(jià)依賴動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，分子后期研發(fā)失敗，很難回過頭來進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化； 3.由于動物與人體的差異，某些副作用通過動物實(shí)驗(yàn)是發(fā)現(xiàn)不了的，不如5-HT2B引起的心瓣膜損傷，而體外SPP用的是人體蛋白，可以預(yù)測這方面的副作用。 體外SPP的前提有兩個： 第一，確證off-target與副作用的關(guān)系，毒理學(xué)的東西，雖然很難，好在一旦確證，大家都可以用。 第二，如何選擇off-target集，這取決于各企業(yè)自己的成本——效益分析。測試的off-target越多，體外SPP的結(jié)果越準(zhǔn)確，但花的錢自然越多。某個off-target是否需要測試，取決于它的hit rate和impact，諾華測試了1832個化合物，其中980個化合物對hERG的IC50小于30μM，這就是高h(yuǎn)it rate了，而hERG抑制引起心律失常甚至死亡，這就是高impact，所以hERG必須選入off-target集。而某些off-target比如褪黑素受體MT3，盡管hit rate也大于30%，由于沒有嚴(yán)重副作用，因此可以不考慮。 體外SPP可以分階段進(jìn)行，前期化合物數(shù)量多，可以測試少量的off-target，而準(zhǔn)備做動物實(shí)驗(yàn)，只剩下一個候選分子，就可以擴(kuò)大off-target集。測試off-target也是有講究的，可以只測一個濃度（一般10μM），更準(zhǔn)確一點(diǎn)可以測多個濃度，計(jì)算各自的IC50值。諾華分階段進(jìn)行體外SPP： primary panel (23 targets): lead chemical series的選擇、lead optimization過程中的rapid check； second panel (70 targets): 在進(jìn)入preclinical之前，進(jìn)一步characterize the candidate； third panel (85 additional targets): full選擇性評價(jià)。 測試off-target活性后，就可以作promiscuity分析，IC<10μM的算作命中，命中的off-target除以總的off-target數(shù)就得出promiscuity值，promiscuity值越大，分子安全性越低，promiscuity值大于20%就是高危了，是否進(jìn)入動物實(shí)驗(yàn)就需要慎重考慮。按諾華的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，臨床失敗和上市后撤回的藥物中，promiscuity值在20%以上的占1/5以上，而成功的藥物中，promiscuity值在20%以上的只占1/20。 promiscuity值不是一個絕對的概念，因?yàn)槊總�off-target的影響力不同，如果一個分子對hERG有抑制活性，即便沒有命中其他的off-target，也是不能進(jìn)入臨床的。同時不同藥物對副作用的要求不一樣，晚期癌癥藥物可以對副作用放寬，而某些需要長期用藥的非致死性疾病則要嚴(yán)格控制副作用，對體外SPP評價(jià)結(jié)果的分析靠研究者自己。 由于抑制hERG，被召回的藥物有：Terodiline (IC50=450nM); Terfenadine (IC50=204nM); Sertindole (IC50=3nM); Astemizole (IC50=0.9nM); Grepafloxacin (IC50=50μM); Levomethadyl acetate (IC50=3μM); Cisapride (IC50=15nM); Droperidol (IC50=32nM)。FDA要求臨床研究前測定hERG活性，避免心律失常副反應(yīng)。 參考文獻(xiàn)： Bowes J, Brown AJ, Hamon J, Jarolimek W, Sridhar A, Waldron G, Whitebread S. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 909-922. Whitebread S, Hamon J, Bojanic D, Urban L. Keynote review: in vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. Drug Discov Today. 2005, 10, 1421-1433. Hamon J, Whitebread S, Techer-Etienne V, Le Coq H, Azzaoui K, Urban L. In vitro safety pharmacology profiling: what else beyond hERG? Future Med Chem. 2009, 1, 645-665. Muller PY, Milton MN. The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 751-761. [ Last edited by 癡夢瀟湘 on 2012-12-11 at 10:23 ] |
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藥物分子一般作用于某個target而產(chǎn)生作用，這個target可能是受體、酶、離子通道，on-target毒性是作用了對的target，但仍然產(chǎn)生了毒性，比如某個target在全身都有分布，而要治療的病卻是某個器官局部，這時就會有on-target毒性，當(dāng)然也有可能是過度作用引起了，比如降血糖藥，當(dāng)血糖回歸正常后，藥物仍然發(fā)揮作用，就會產(chǎn)生低血糖副作用。off-target毒性是指作用到了治療以外的target而產(chǎn)生毒性，比如某個抗精神病藥有心律失常的副作用，那么這個藥可能既作用到抗精神病的target，同時還作用到了鉀離子通道hERG，引起心律失常。 |
7樓2012-12-12 09:09:49
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