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hardee鐵桿木蟲 (知名作家)
此草有主~
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【20121212CDE】對(duì)兒童用藥的安全性認(rèn)識(shí) 已有1人參與
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發(fā)布日期 20121212 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 對(duì)兒童用藥的安全性認(rèn)識(shí) 作者 胡曉敏 孫濤 王慶利 部門 藥理毒理學(xué)部 正文內(nèi)容 一、前言 一些藥物上市后，或新的藥物進(jìn)入臨床研究后，為了擴(kuò)大用藥人群，使更多患者得到藥物的治療，逐漸將藥物開發(fā)用于兒童的適應(yīng)人群；也有藥物直接開發(fā)用于兒童適應(yīng)癥。 許多已上市藥物和用于兒童患者的藥物說明書中缺少兒童用藥的充分信息。在多數(shù)情況下，兒童用藥是參考已有的成年動(dòng)物非臨床安全性研究資料和/或成人臨床資料數(shù)據(jù)，并無幼年動(dòng)物的非臨床安全性研究的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，缺乏藥物對(duì)特定發(fā)育過程的兒童人群可能存在影響的全面評(píng)價(jià)，并且有些影響難以在臨床試驗(yàn)中或通過常規(guī)的上市后臨床試驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)。 二、幼年動(dòng)物的安全性試驗(yàn) 由于成年動(dòng)物和幼年動(dòng)物之間發(fā)育狀態(tài)的差異，二者給藥后可能導(dǎo)致幼年動(dòng)物中出現(xiàn)成年動(dòng)物中觀察不到的毒性反應(yīng)。因此，成年動(dòng)物安全性試驗(yàn)并不能完全反映幼年動(dòng)物的安全性特征。 成人和兒童患者用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度和種類差異在臨床常見。如與成人比較，兒童對(duì)過量撲熱息痛代謝和解毒的能力較強(qiáng)；給予丙戊酸的幼童可能易于發(fā)生致死性肝毒性；新生兒中氯霉素的半衰期長于成年人，使新生兒的暴露量增加而發(fā)生死亡；吸入性皮質(zhì)激素可降低兒童的生長速度，這與成人不良反應(yīng)無關(guān)；阿司匹林有增加兒童發(fā)生Reye’s綜合癥的危險(xiǎn)，而該綜合癥不在成人中出現(xiàn)；服用拉莫三嗪的兒童發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。 用幼年動(dòng)物研究可預(yù)測(cè)兒童年年齡相關(guān)的毒性。如通過觀察苯巴比妥對(duì)發(fā)育中的嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)影響的試驗(yàn)預(yù)測(cè)其對(duì)兒童認(rèn)知功能的影響；通過幼年大鼠和猴可研究新生兒對(duì)硫氯酚神經(jīng)毒性的敏感性；未發(fā)育成熟的動(dòng)物心臟對(duì)鈣通道阻滯劑敏感性增加，預(yù)測(cè)嬰兒對(duì)維拉帕米誘導(dǎo)的心血管并發(fā)癥的易感性增加；通過幼年嚙齒類動(dòng)物對(duì)茶堿的反應(yīng)預(yù)測(cè)兒童服用茶堿的發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)增加；未成年動(dòng)物給予氟喹諾酮類藥物可導(dǎo)致軟骨毒性，等等。 成人和兒童間存在的差異可能會(huì)影響藥物用于兒童的安全性評(píng)價(jià)，因此要重視藥物對(duì)兒童潛在毒性的影響。從成年動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)研究或從成人中獲得的安全性信息，可能并不能充分地預(yù)測(cè)藥物對(duì)兒童的影響。由于成年和幼年動(dòng)物在許多器官系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能不同，藥物對(duì)成年和幼年動(dòng)物的影響也會(huì)出現(xiàn)差異。相應(yīng)發(fā)育階段的幼年動(dòng)物的發(fā)育特征總體上與兒童患者的發(fā)育特征相似，因此在幼年動(dòng)物中進(jìn)行藥物的安全性研究比成年動(dòng)物的安全性研究更能反映兒童用藥的安全性。 兒童給藥安全性考慮，涵蓋了對(duì)圍產(chǎn)期中出生后生長與發(fā)育的影響，及對(duì)后續(xù)生長發(fā)育過程中的影響。幼年動(dòng)物研究，主要關(guān)注發(fā)育時(shí)期長期暴露于藥物的安全性，預(yù)測(cè)擬用藥兒童人群相關(guān)的全身和局部毒性。 幼年動(dòng)物在開始給藥時(shí)動(dòng)物的年齡，應(yīng)根據(jù)所關(guān)注的出生后發(fā)育指標(biāo)來確定。動(dòng)物的發(fā)育階段應(yīng)與擬用兒童人群相當(dāng)。在幼年動(dòng)物的試驗(yàn)中選擇監(jiān)測(cè)的毒理學(xué)終點(diǎn)，一般應(yīng)檢測(cè)藥物對(duì)出生后器官系統(tǒng)的總體生長的影響，及對(duì)發(fā)育中的神經(jīng)毒性的評(píng)價(jià)。 三、審評(píng)案例 1、某用于癲癇的藥物：申請(qǐng)16歲或16以上的難治性部分性癲癇發(fā)作的添加治療。進(jìn)行了常規(guī)的安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性（大鼠、犬、猴）、遺傳毒性、生殖毒性 、致癌性（小鼠、大鼠104周）研究，考察了藥物對(duì)成年動(dòng)物的安全性。雖然該申請(qǐng)用藥人群為成人，申請(qǐng)者考慮兒童癲癇發(fā)病及治療的需要，還進(jìn)行了出生4天的大鼠9周的毒性研究、出生4天的犬9個(gè)月毒性研究，以為其以后擬用于兒童提供安全性信息。 2、某重組人凝血因子類藥物：在臨床研究階段。原批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)為：在年齡大于12歲的重度乙型血友病患者中進(jìn)行有效性、安全性和PK研究。后再次申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，臨床方案為：在之前治療過的重度血友病B兒童受試者中進(jìn)行預(yù)防和治療出血發(fā)作的安全性、PK和有效性的研究。此申請(qǐng)為用于兒童，但無支持兒童用藥安全性的幼年動(dòng)物安全性研究或兒童臨床研究資料，不能提示該人群用藥的安全性。后申請(qǐng)人撤回了該申請(qǐng)。 3、某DPP-IV抑制劑治療糖尿�。篎DA批準(zhǔn)，已進(jìn)口中國，原有適應(yīng)人群為改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，現(xiàn)申請(qǐng)用于10-17歲2型糖尿病患者的治療。 該藥物已批準(zhǔn)說明書中[兒童用藥]內(nèi)容為：目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。 申請(qǐng)人根據(jù)原有的臨床前常規(guī)的毒理研究，認(rèn)為該藥物可用于兒童，未提供針對(duì)用于兒童的安全性研究資料。審評(píng)中考慮，原有常規(guī)重復(fù)給藥毒性、生殖毒性、致癌性試驗(yàn)，其觀察指標(biāo)等并不是針對(duì)幼年動(dòng)物設(shè)定的。對(duì)于兒童用藥，常規(guī)的毒理研究并不能替代幼年動(dòng)物的毒性研究。糖尿病藥物是長期應(yīng)用，對(duì)于兒童生長發(fā)育、免疫系統(tǒng)等是否有影響，該藥物沒有相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)支持。 四、小結(jié) 對(duì)于兒童用藥，或從成人用藥擴(kuò)大到兒童用藥，應(yīng)有幼年動(dòng)物的安全性研究數(shù)據(jù)支持。對(duì)于一些藥物，已經(jīng)能確定幼年動(dòng)物試驗(yàn)不會(huì)提供更多的信息，主要從兒童臨床研究資料中了解藥物對(duì)兒童的影響（如吸入性皮質(zhì)激素），那么幼年動(dòng)物的安全性研究資料不一定是必需的。當(dāng)現(xiàn)有的非臨床或臨床資料不足以支持兒童患者用藥的安全性時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行幼年動(dòng)物的毒理學(xué)研究及評(píng)價(jià)。 參考文獻(xiàn)：FDA兒童用藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則(Guidance for Industry Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products) 原帖地址：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312300 |
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2樓2012-12-13 13:42:25
hardee
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3樓2012-12-13 13:59:52
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