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北京石油化工學(xué)院2026年研究生招生接收調(diào)劑公告
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dq2015

鐵蟲 (小有名氣)


[交流] FDA工藝驗(yàn)證指南——從理論形成到引入實(shí)踐 FDA工藝驗(yàn)證指南——從理論形成到引入實(shí)踐

2011年FDA發(fā)布了其新版工藝驗(yàn)證指南,而由于行業(yè)技術(shù)、質(zhì)量管理理念、風(fēng)險(xiǎn)管理理念的不斷進(jìn)步,1987年的工藝驗(yàn)證指南被新的版本替代。新版指南重點(diǎn)突出了促進(jìn)工藝驗(yàn)證的兩個重要因素,即:一是基于對工藝知識的熟知、對工藝過程的理解,從工藝設(shè)計(jì)之初到連續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中了解變異的來源,并檢測變異的趨勢;二是基于風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施工藝驗(yàn)證,新的指南引用ICH的Q8、Q9、Q10中的風(fēng)險(xiǎn)管理思想,可以說只有企業(yè)在建立了良好的質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)上,才能完成一個成功的工藝驗(yàn)證。

說到這里肯定有好多從事工藝驗(yàn)證的實(shí)踐者們有些不耐煩了,他們要問:我們只想知道工藝驗(yàn)證如何實(shí)施,怎樣實(shí)施最有效、最科學(xué),甚至有些人只想知道怎么樣才能符合GMP對于工藝驗(yàn)證的要求,而所謂的風(fēng)險(xiǎn)管理、對于工藝的理解,甚至是質(zhì)量管理,這些都是“假大空” !的確,F(xiàn)DA工藝驗(yàn)證指南只是思想指導(dǎo),而非操作指南。本文作者也是工藝驗(yàn)證的實(shí)踐者,所以將指南思想導(dǎo)入實(shí)踐操作是本文的出發(fā)點(diǎn),也是作者想和大家共同探討的話題。

為了更好的理解工藝驗(yàn)證,首先從其定義出發(fā),新版GMP第一百四十條要求“工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品”;而本指南對工藝驗(yàn)證的定義為“在工藝設(shè)計(jì)至商業(yè)化生產(chǎn)的過程中收集以及評估數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)是該工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求產(chǎn)品的依據(jù)”,同時指南也指出工藝驗(yàn)證的目標(biāo)是保證“同批產(chǎn)品的同質(zhì)性及不同批產(chǎn)品之間的一致性”;我們可以看出,無論是新版GMP,還是指南,收集數(shù)據(jù)(特別是易變異的參數(shù))來證明工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性是工藝驗(yàn)證的首要任務(wù)。

清楚了工藝驗(yàn)證的任務(wù),我們繼續(xù)對指南中工藝驗(yàn)證的三個階段展開討論,即工藝設(shè)計(jì)階段、工藝確認(rèn)階段、持續(xù)的工藝確認(rèn)階段。

階段一:工藝設(shè)計(jì)(Process Design),在這個階段中,基于在工藝摸索及工藝放大活動中所積累的知識,商業(yè)化生產(chǎn)工藝被確定下來。該階段主要是在實(shí)驗(yàn)室或者車間小規(guī)模進(jìn)行,所以可以不遵循GMP的要求。這個階段的重要性,指南中用這樣一句話來描述“一個成功的工藝驗(yàn)證取決于在工藝摸索中所得到的信息與知識”,而知識是用來干什么的呢?該指南中反復(fù)強(qiáng)調(diào)一個詞叫做“變異”(variation),變異即不易控制的或者容易失控的參數(shù),故而可以看出知識只是一個工具,其真正用途是用來預(yù)測、發(fā)現(xiàn)、檢測及控制變異的,所以變異才是我們真正應(yīng)該關(guān)心的東西。那么怎樣才能“抓住”變異?其實(shí)萬事萬物影響其發(fā)展的因素均可分為兩類,即內(nèi)因與外因。那么工藝中能夠?qū)е伦儺惖膬?nèi)因和外因又是什么呢?首先從內(nèi)因說起,內(nèi)因即是所開發(fā)的工藝本身所具有的特點(diǎn),例如在有些工藝中所制得的顆粒易碎,這樣在壓片或者插囊過程中粒度容易發(fā)生變化;一些活性成分非常難容,如果溶解時間太短的話就會造成藥物含量不均勻;某種藥物在一定時間內(nèi)會發(fā)生降解,如果生產(chǎn)時間控制不當(dāng)就會影響藥物質(zhì)量等等;諸如此類的種種內(nèi)因在工藝設(shè)計(jì)階段都應(yīng)該考慮并評估;其次就是外因,外因即商業(yè)生產(chǎn)時所處環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、公用工程等對工藝的影響,這些外因都是在工藝設(shè)計(jì)階段應(yīng)該考慮的因素,如環(huán)境溫濕度對藥物的影響,設(shè)施及公用工程是否能夠滿足工藝所需,工藝中所需求的參數(shù)范圍,設(shè)備是否能夠滿足,這些參數(shù)范圍是否已經(jīng)經(jīng)過了驗(yàn)證。當(dāng)然這些內(nèi)因外因所引起變異的重要性要視其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度,能明顯影響產(chǎn)品質(zhì)量的就要作為其日常監(jiān)測控制項(xiàng)目,如上例影響粒度的就要監(jiān)測中間體粒度變異范圍,不易溶解的就要規(guī)定其溶解時間,受時間影響的藥物就要嚴(yán)格規(guī)定并監(jiān)測其生產(chǎn)時限等等,影響不明顯的就可以定期監(jiān)控或者定期驗(yàn)證。有人認(rèn)為,中間體控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該例行按照車間其他產(chǎn)品的取樣項(xiàng)目、取樣時間點(diǎn)、取樣頻率來定,由以上討論看來,非也!中間體控制應(yīng)該按照引起產(chǎn)品變異的內(nèi)因與外因來定。(zhǔn)備于近期推出工藝設(shè)計(jì)階段驗(yàn)證評估模板,請多多交流)

總結(jié)一下階段一的主要任務(wù),從以上討論可以看出階段一主要任務(wù)是找出變異,評估變異對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度,然后再制定規(guī)程監(jiān)控變異。
階段二:工藝確認(rèn)階段(Process Qualification) 在這個階段中,評估所設(shè)計(jì)的工藝以確定其在商業(yè)化生產(chǎn)條件下是否具有重現(xiàn)性。這個階段已經(jīng)脫離了實(shí)驗(yàn)室或者中試階段了,其批量、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、公用設(shè)施等應(yīng)均為大生產(chǎn)條件,故而必須滿足GMP要求。

一般情況下,我們在工藝驗(yàn)證開始前必須做一件事情,那就是確認(rèn)廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程是否能夠達(dá)到工藝要求,這是工藝驗(yàn)證的前提條件。既然如此重要,我們就得探討一下從哪些方面確認(rèn)才能證明廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程能夠符合工藝要求,一般來說按照由外而內(nèi)的方式即可,即從外表面材質(zhì)到安裝、運(yùn)行、儀表校驗(yàn)等,再到內(nèi)部參數(shù)設(shè)定。很多工藝會遇到兩種情況,第一種:該工藝在全新的設(shè)施、設(shè)備上生產(chǎn),這樣就需要4Q(或者3Q)確認(rèn)了(當(dāng)然要重點(diǎn)針對該產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)),第二種:該工藝在已有設(shè)施、設(shè)備上生產(chǎn),這樣建議使用由外而內(nèi)的“三步走法”進(jìn)行確認(rèn)或者評估,第一步確認(rèn)產(chǎn)品對與其接觸設(shè)備表面的材質(zhì)沒有特殊要求,現(xiàn)有材質(zhì)即可,第二步確認(rèn)所有該工藝涉及到的設(shè)施設(shè)備均在驗(yàn)證有效期內(nèi)(其中包括儀表校驗(yàn)有效期),第三步是非常重要的一步,即確認(rèn)設(shè)施、設(shè)備能夠在工藝所設(shè)定的參數(shù)范圍內(nèi)穩(wěn)定運(yùn)行,可以用挑戰(zhàn)工藝參數(shù)上下限的方式進(jìn)行確認(rèn),同時測試停機(jī)復(fù)機(jī)、開始、停電等多種干擾情況下設(shè)施、設(shè)備的功能。

廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認(rèn)結(jié)束就可以開展工藝驗(yàn)證了(指南中將其稱為工藝性能確認(rèn),即PPQ)。大多數(shù)情況下工藝驗(yàn)證離不開高密度的取樣、額外的測試、高頻率的檢查或者持續(xù)監(jiān)控。取樣是很多工藝驗(yàn)證實(shí)踐者最關(guān)心的問題,怎樣取,取哪里,取多少,什么時候取?這些具體操作讓人頭疼,其實(shí)這個并不難,這是在工藝設(shè)計(jì)階段就應(yīng)該根據(jù)變異定下來的。但是往往工藝設(shè)計(jì)階段不盡人意,很多研究員沒有搞清楚變異來源,很多研究員認(rèn)為工藝驗(yàn)證甚至日常取樣屬于GMP的范疇,他們望而卻步,這時我們可以根據(jù)其他產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及該產(chǎn)品特點(diǎn)來取樣,例如該產(chǎn)品規(guī)格小,不易混勻,這樣我們就可以在預(yù)混、總混、壓片各階段多取樣品來檢測含量均勻度,再如某液體制劑不易溶解,那么我們就可以在不同時間段取樣檢查溶解情況,再如生產(chǎn)人員或者QA懷疑停機(jī)復(fù)機(jī)、更換料斗、人員換班可能會影響片重、含量均勻度等,那么我們就可以在這樣時間點(diǎn)前后增加取樣頻率。具體的取樣可以參考FDA中間體和成品取樣指南,正是因?yàn)橐陨纤霎a(chǎn)品具有“個性”,取樣不能一概而論的原因,所以該指南至今仍未草案。

說到取樣,很多人問過一個很具體的問題,“在總混時,有人說需要在預(yù)定混合時間前后五分鐘及預(yù)定混合時間共三個點(diǎn)進(jìn)行取樣,有人說只需要在預(yù)定混合時間取樣即可,我應(yīng)該如何。俊,聽到這個問題時我反問了一句:“制粒是影響含量均勻度最關(guān)鍵的步驟,更應(yīng)該多取樣檢測,你在預(yù)定時間前后取不取樣?”,那人驚道“制粒多運(yùn)行一分鐘可能都會造成產(chǎn)品報(bào)廢了”。這時,這個問題就已經(jīng)解決了,這屬于風(fēng)險(xiǎn)的范圍,而非已確定的工藝的范圍,工藝驗(yàn)證不是小試,對于給定的工藝參數(shù)需要(取樣)驗(yàn)證,對于有一定范圍的工藝參數(shù)(如壓片速度、過濾時間等)需要在不同階段(取樣)驗(yàn)證或者測試,對于超出工藝規(guī)程參數(shù)范圍的測試應(yīng)該屬于工藝設(shè)計(jì)階段需要解決的問題。

對于工藝驗(yàn)證中收集到的數(shù)據(jù),指南推薦采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來評價(jià)工藝的運(yùn)行情況,這些統(tǒng)計(jì)學(xué)分析一定要包括批內(nèi)數(shù)據(jù)分析及批間數(shù)據(jù)分析,當(dāng)然這些數(shù)據(jù)分析也可以調(diào)取工藝設(shè)計(jì)階段所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)以進(jìn)行對比。(對于數(shù)據(jù)的分析方法,以后會專門和大家討論,不在此文贅述)

總結(jié)一下階段二的主要任務(wù):在廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認(rèn)成功的基礎(chǔ)上開展工藝驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證中根據(jù)批量、工藝復(fù)雜程度、對工藝?yán)斫獬潭、相似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行取樣測試,并對測試結(jié)果進(jìn)行對比分析。
階段三:持續(xù)的工藝審核階段。在這個階段中,收集和評估所有生產(chǎn)中的信息與數(shù)據(jù)以評估工藝一直處在驗(yàn)證狀態(tài)。這個階段的產(chǎn)品已經(jīng)開始上市銷售,所以必須是滿足GMP要求的。

這個階段可以用八個字來描述,即“收集數(shù)據(jù),判斷趨勢”。數(shù)據(jù)從何來?當(dāng)然是從日常生產(chǎn)中,如原輔料的質(zhì)量情況、中間體質(zhì)量情況、成品質(zhì)量情況、每個生產(chǎn)步驟工藝、設(shè)備參數(shù)的變異情況、生產(chǎn)中的偏差、用戶投訴、OOS等。FDA推薦聘用專業(yè)的數(shù)據(jù)分析師分析這些數(shù)據(jù),如果沒有這樣的人員,那么進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的人員必須經(jīng)過專業(yè)的培訓(xùn),這樣的數(shù)據(jù)分析既要能檢測到異常趨勢又要能避免一些極個別的數(shù)據(jù)影響整個趨勢,既要反映批內(nèi)的變化又要能反映批間的變化趨勢。這樣的趨勢用于判斷產(chǎn)品生產(chǎn)的整體情況,對于不良趨勢需要采取措施控制,如增加取樣點(diǎn)、取樣頻率、變更工藝參數(shù)范圍等,對于控制較好的參數(shù),經(jīng)過評估也可以減少日后的取樣點(diǎn)、取樣頻率、縮小警戒線等。

如此看來持續(xù)的工藝審核與回顧性驗(yàn)證如出一轍,但是在中國《藥品GMP指南》(質(zhì)量管理體系)確認(rèn)與驗(yàn)證章節(jié)中卻這樣說道“通常認(rèn)為回顧性驗(yàn)證只適用于在驗(yàn)證概念首次提出之前就已經(jīng)開始生產(chǎn)的工藝,而在中國GMP(1998版)中就已經(jīng)明確提出了驗(yàn)證的要求。因此,這種類型的驗(yàn)證今后應(yīng)越來越少的被應(yīng)用。FDA最新工藝驗(yàn)證指南中甚至并未出現(xiàn)回顧性驗(yàn)證的概念。”,作者認(rèn)為此說法欠妥。首先, FDA要求如果是遺留工藝,那么工藝驗(yàn)證就可以直接進(jìn)入階段三,由此可以看出階段三即是回顧性驗(yàn)證;其次,F(xiàn)DA工藝驗(yàn)證中階段三要求要分析所有生產(chǎn)數(shù)據(jù),不僅沒有要求分析多少數(shù)據(jù)(中國GMP指南回顧性驗(yàn)證為10-30批),而且要求要有足夠的數(shù)據(jù)產(chǎn)生趨勢,由此可以看出該階段需要用比回顧性驗(yàn)證還要多的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,并且需要持續(xù)的進(jìn)行。由此看來持續(xù)的工藝審核其實(shí)和回顧性驗(yàn)證概念相當(dāng),只是比回顧性驗(yàn)證的范圍更廣而已。

從以上分析中不難看出,F(xiàn)DA工藝驗(yàn)證指南涉及產(chǎn)品的整個生命周期,并且持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品的質(zhì)量,其理念甚至超越了驗(yàn)證的概念,融合了風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量管理等先進(jìn)的思想,使得工藝驗(yàn)證不再成為一個單獨(dú)的行動,而變得更加系統(tǒng)化。
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fuwanlu

木蟲 (小有名氣)



dq2015(金幣+1): 謝謝參與
送鮮花一朵
新版驗(yàn)證指南哪里能下載
3樓2012-12-22 11:31:27
已閱   回復(fù)此樓   關(guān)注TA 給TA發(fā)消息 送TA紅花 TA的回帖
查看全部 23 個回答

dq2015

鐵蟲 (小有名氣)


引用回帖:
3樓: Originally posted by fuwanlu at 2012-12-22 11:31:27
新版驗(yàn)證指南哪里能下載

論壇里面有
5樓2012-12-22 14:56:14
已閱   回復(fù)此樓   關(guān)注TA 給TA發(fā)消息 送TA紅花 TA的回帖

mkh520

木蟲 (小有名氣)



dq2015(金幣+1): 謝謝參與
非常感謝樓主,期待樓主推出的《工藝設(shè)計(jì)階段驗(yàn)證評估模板》。
9樓2013-03-01 20:48:05
已閱   回復(fù)此樓   關(guān)注TA 給TA發(fā)消息 送TA紅花 TA的回帖

yhhu

金蟲 (小有名氣)


不好意思,剛才操作失誤。非常好的帖子,希望多多發(fā)表相關(guān)的內(nèi)容。
11樓2013-03-05 10:21:00
已閱   回復(fù)此樓   關(guān)注TA 給TA發(fā)消息 送TA紅花 TA的回帖
簡單回復(fù)
su-b088樓
2012-12-25 23:07   回復(fù)  
dq2015(金幣+1): 謝謝參與
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