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FDA工藝驗證指南——從理論形成到引入實踐 FDA工藝驗證指南——從理論形成到引入實踐
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2011年FDA發(fā)布了其新版工藝驗證指南，而由于行業(yè)技術(shù)、質(zhì)量管理理念、風(fēng)險管理理念的不斷進步，1987年的工藝驗證指南被新的版本替代。新版指南重點突出了促進工藝驗證的兩個重要因素，即：一是基于對工藝知識的熟知、對工藝過程的理解，從工藝設(shè)計之初到連續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中了解變異的來源，并檢測變異的趨勢；二是基于風(fēng)險管理實施工藝驗證，新的指南引用ICH的Q8、Q9、Q10中的風(fēng)險管理思想，可以說只有企業(yè)在建立了良好的質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)上，才能完成一個成功的工藝驗證。 說到這里肯定有好多從事工藝驗證的實踐者們有些不耐煩了，他們要問：我們只想知道工藝驗證如何實施，怎樣實施最有效、最科學(xué)，甚至有些人只想知道怎么樣才能符合GMP對于工藝驗證的要求，而所謂的風(fēng)險管理、對于工藝的理解，甚至是質(zhì)量管理，這些都是“假大空” ！的確，F(xiàn)DA工藝驗證指南只是思想指導(dǎo)，而非操作指南。本文作者也是工藝驗證的實踐者，所以將指南思想導(dǎo)入實踐操作是本文的出發(fā)點，也是作者想和大家共同探討的話題。 為了更好的理解工藝驗證，首先從其定義出發(fā)，新版GMP第一百四十條要求“工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品”；而本指南對工藝驗證的定義為“在工藝設(shè)計至商業(yè)化生產(chǎn)的過程中收集以及評估數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是該工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求產(chǎn)品的依據(jù)”，同時指南也指出工藝驗證的目標(biāo)是保證“同批產(chǎn)品的同質(zhì)性及不同批產(chǎn)品之間的一致性”；我們可以看出，無論是新版GMP，還是指南，收集數(shù)據(jù)（特別是易變異的參數(shù)）來證明工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性是工藝驗證的首要任務(wù)。 清楚了工藝驗證的任務(wù)，我們繼續(xù)對指南中工藝驗證的三個階段展開討論，即工藝設(shè)計階段、工藝確認(rèn)階段、持續(xù)的工藝確認(rèn)階段。 階段一：工藝設(shè)計（Process Design），在這個階段中，基于在工藝摸索及工藝放大活動中所積累的知識，商業(yè)化生產(chǎn)工藝被確定下來。該階段主要是在實驗室或者車間小規(guī)模進行，所以可以不遵循GMP的要求。這個階段的重要性，指南中用這樣一句話來描述“一個成功的工藝驗證取決于在工藝摸索中所得到的信息與知識”，而知識是用來干什么的呢？該指南中反復(fù)強調(diào)一個詞叫做“變異”（variation），變異即不易控制的或者容易失控的參數(shù)，故而可以看出知識只是一個工具，其真正用途是用來預(yù)測、發(fā)現(xiàn)、檢測及控制變異的，所以變異才是我們真正應(yīng)該關(guān)心的東西。那么怎樣才能“抓住”變異？其實萬事萬物影響其發(fā)展的因素均可分為兩類，即內(nèi)因與外因。那么工藝中能夠?qū)е伦儺惖膬?nèi)因和外因又是什么呢？首先從內(nèi)因說起，內(nèi)因即是所開發(fā)的工藝本身所具有的特點，例如在有些工藝中所制得的顆粒易碎，這樣在壓片或者插囊過程中粒度容易發(fā)生變化；一些活性成分非常難容，如果溶解時間太短的話就會造成藥物含量不均勻；某種藥物在一定時間內(nèi)會發(fā)生降解，如果生產(chǎn)時間控制不當(dāng)就會影響藥物質(zhì)量等等；諸如此類的種種內(nèi)因在工藝設(shè)計階段都應(yīng)該考慮并評估；其次就是外因，外因即商業(yè)生產(chǎn)時所處環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、公用工程等對工藝的影響，這些外因都是在工藝設(shè)計階段應(yīng)該考慮的因素，如環(huán)境溫濕度對藥物的影響，設(shè)施及公用工程是否能夠滿足工藝所需，工藝中所需求的參數(shù)范圍，設(shè)備是否能夠滿足，這些參數(shù)范圍是否已經(jīng)經(jīng)過了驗證。當(dāng)然這些內(nèi)因外因所引起變異的重要性要視其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，能明顯影響產(chǎn)品質(zhì)量的就要作為其日常監(jiān)測控制項目，如上例影響粒度的就要監(jiān)測中間體粒度變異范圍，不易溶解的就要規(guī)定其溶解時間，受時間影響的藥物就要嚴(yán)格規(guī)定并監(jiān)測其生產(chǎn)時限等等，影響不明顯的就可以定期監(jiān)控或者定期驗證。有人認(rèn)為，中間體控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該例行按照車間其他產(chǎn)品的取樣項目、取樣時間點、取樣頻率來定，由以上討論看來，非也！中間體控制應(yīng)該按照引起產(chǎn)品變異的內(nèi)因與外因來定�。�(zhǔn)備于近期推出工藝設(shè)計階段驗證評估模板，請多多交流） 總結(jié)一下階段一的主要任務(wù)，從以上討論可以看出階段一主要任務(wù)是找出變異，評估變異對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，然后再制定規(guī)程監(jiān)控變異。 階段二：工藝確認(rèn)階段（Process Qualification） 在這個階段中，評估所設(shè)計的工藝以確定其在商業(yè)化生產(chǎn)條件下是否具有重現(xiàn)性。這個階段已經(jīng)脫離了實驗室或者中試階段了，其批量、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、公用設(shè)施等應(yīng)均為大生產(chǎn)條件，故而必須滿足GMP要求。 一般情況下，我們在工藝驗證開始前必須做一件事情，那就是確認(rèn)廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程是否能夠達(dá)到工藝要求，這是工藝驗證的前提條件。既然如此重要，我們就得探討一下從哪些方面確認(rèn)才能證明廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程能夠符合工藝要求，一般來說按照由外而內(nèi)的方式即可，即從外表面材質(zhì)到安裝、運行、儀表校驗等，再到內(nèi)部參數(shù)設(shè)定。很多工藝會遇到兩種情況，第一種：該工藝在全新的設(shè)施、設(shè)備上生產(chǎn)，這樣就需要4Q（或者3Q）確認(rèn)了（當(dāng)然要重點針對該產(chǎn)品進行確認(rèn)），第二種：該工藝在已有設(shè)施、設(shè)備上生產(chǎn)，這樣建議使用由外而內(nèi)的“三步走法”進行確認(rèn)或者評估，第一步確認(rèn)產(chǎn)品對與其接觸設(shè)備表面的材質(zhì)沒有特殊要求，現(xiàn)有材質(zhì)即可，第二步確認(rèn)所有該工藝涉及到的設(shè)施設(shè)備均在驗證有效期內(nèi)（其中包括儀表校驗有效期），第三步是非常重要的一步，即確認(rèn)設(shè)施、設(shè)備能夠在工藝所設(shè)定的參數(shù)范圍內(nèi)穩(wěn)定運行，可以用挑戰(zhàn)工藝參數(shù)上下限的方式進行確認(rèn)，同時測試停機復(fù)機、開始、停電等多種干擾情況下設(shè)施、設(shè)備的功能。 廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認(rèn)結(jié)束就可以開展工藝驗證了（指南中將其稱為工藝性能確認(rèn)，即PPQ）。大多數(shù)情況下工藝驗證離不開高密度的取樣、額外的測試、高頻率的檢查或者持續(xù)監(jiān)控。取樣是很多工藝驗證實踐者最關(guān)心的問題，怎樣取，取哪里，取多少，什么時候��？這些具體操作讓人頭疼，其實這個并不難，這是在工藝設(shè)計階段就應(yīng)該根據(jù)變異定下來的。但是往往工藝設(shè)計階段不盡人意，很多研究員沒有搞清楚變異來源，很多研究員認(rèn)為工藝驗證甚至日常取樣屬于GMP的范疇，他們望而卻步，這時我們可以根據(jù)其他產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗及該產(chǎn)品特點來取樣，例如該產(chǎn)品規(guī)格小，不易混勻，這樣我們就可以在預(yù)混、總混、壓片各階段多取樣品來檢測含量均勻度，再如某液體制劑不易溶解，那么我們就可以在不同時間段取樣檢查溶解情況，再如生產(chǎn)人員或者QA懷疑停機復(fù)機、更換料斗、人員換班可能會影響片重、含量均勻度等，那么我們就可以在這樣時間點前后增加取樣頻率。具體的取樣可以參考FDA中間體和成品取樣指南，正是因為以上所述產(chǎn)品具有“個性”，取樣不能一概而論的原因，所以該指南至今仍未草案。 說到取樣，很多人問過一個很具體的問題，“在總混時，有人說需要在預(yù)定混合時間前后五分鐘及預(yù)定混合時間共三個點進行取樣，有人說只需要在預(yù)定混合時間取樣即可，我應(yīng)該如何�。俊�，聽到這個問題時我反問了一句：“制粒是影響含量均勻度最關(guān)鍵的步驟，更應(yīng)該多取樣檢測，你在預(yù)定時間前后取不取樣？”，那人驚道“制粒多運行一分鐘可能都會造成產(chǎn)品報廢了”。這時，這個問題就已經(jīng)解決了，這屬于風(fēng)險的范圍，而非已確定的工藝的范圍，工藝驗證不是小試，對于給定的工藝參數(shù)需要（取樣）驗證，對于有一定范圍的工藝參數(shù)（如壓片速度、過濾時間等）需要在不同階段（取樣）驗證或者測試，對于超出工藝規(guī)程參數(shù)范圍的測試應(yīng)該屬于工藝設(shè)計階段需要解決的問題。 對于工藝驗證中收集到的數(shù)據(jù)，指南推薦采用統(tǒng)計學(xué)方法來評價工藝的運行情況，這些統(tǒng)計學(xué)分析一定要包括批內(nèi)數(shù)據(jù)分析及批間數(shù)據(jù)分析，當(dāng)然這些數(shù)據(jù)分析也可以調(diào)取工藝設(shè)計階段所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)以進行對比。（對于數(shù)據(jù)的分析方法，以后會專門和大家討論，不在此文贅述） 總結(jié)一下階段二的主要任務(wù)：在廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認(rèn)成功的基礎(chǔ)上開展工藝驗證，工藝驗證中根據(jù)批量、工藝復(fù)雜程度、對工藝?yán)斫獬潭�、相似產(chǎn)品的經(jīng)驗進行取樣測試，并對測試結(jié)果進行對比分析。 階段三：持續(xù)的工藝審核階段。在這個階段中，收集和評估所有生產(chǎn)中的信息與數(shù)據(jù)以評估工藝一直處在驗證狀態(tài)。這個階段的產(chǎn)品已經(jīng)開始上市銷售，所以必須是滿足GMP要求的。 這個階段可以用八個字來描述，即“收集數(shù)據(jù)，判斷趨勢”。數(shù)據(jù)從何來？當(dāng)然是從日常生產(chǎn)中，如原輔料的質(zhì)量情況、中間體質(zhì)量情況、成品質(zhì)量情況、每個生產(chǎn)步驟工藝、設(shè)備參數(shù)的變異情況、生產(chǎn)中的偏差、用戶投訴、OOS等。FDA推薦聘用專業(yè)的數(shù)據(jù)分析師分析這些數(shù)據(jù)，如果沒有這樣的人員，那么進行數(shù)據(jù)分析的人員必須經(jīng)過專業(yè)的培訓(xùn)，這樣的數(shù)據(jù)分析既要能檢測到異常趨勢又要能避免一些極個別的數(shù)據(jù)影響整個趨勢，既要反映批內(nèi)的變化又要能反映批間的變化趨勢。這樣的趨勢用于判斷產(chǎn)品生產(chǎn)的整體情況，對于不良趨勢需要采取措施控制，如增加取樣點、取樣頻率、變更工藝參數(shù)范圍等，對于控制較好的參數(shù)，經(jīng)過評估也可以減少日后的取樣點、取樣頻率、縮小警戒線等。 如此看來持續(xù)的工藝審核與回顧性驗證如出一轍，但是在中國《藥品GMP指南》（質(zhì)量管理體系）確認(rèn)與驗證章節(jié)中卻這樣說道“通常認(rèn)為回顧性驗證只適用于在驗證概念首次提出之前就已經(jīng)開始生產(chǎn)的工藝，而在中國GMP（1998版）中就已經(jīng)明確提出了驗證的要求。因此，這種類型的驗證今后應(yīng)越來越少的被應(yīng)用。FDA最新工藝驗證指南中甚至并未出現(xiàn)回顧性驗證的概念�！�，作者認(rèn)為此說法欠妥。首先， FDA要求如果是遺留工藝，那么工藝驗證就可以直接進入階段三，由此可以看出階段三即是回顧性驗證；其次，F(xiàn)DA工藝驗證中階段三要求要分析所有生產(chǎn)數(shù)據(jù)，不僅沒有要求分析多少數(shù)據(jù)（中國GMP指南回顧性驗證為10-30批），而且要求要有足夠的數(shù)據(jù)產(chǎn)生趨勢，由此可以看出該階段需要用比回顧性驗證還要多的數(shù)據(jù)進行分析，并且需要持續(xù)的進行。由此看來持續(xù)的工藝審核其實和回顧性驗證概念相當(dāng)，只是比回顧性驗證的范圍更廣而已。 從以上分析中不難看出，F(xiàn)DA工藝驗證指南涉及產(chǎn)品的整個生命周期，并且持續(xù)改進產(chǎn)品的質(zhì)量，其理念甚至超越了驗證的概念，融合了風(fēng)險管理、質(zhì)量管理等先進的思想，使得工藝驗證不再成為一個單獨的行動，而變得更加系統(tǒng)化。 |
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[考研] 070300化學(xué)學(xué)碩求調(diào)劑 +6 | 太想進步了0608 2026-03-16 | 6/300 |
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[考研] 085600材料與化工 求調(diào)劑 +13 | enenenhui 2026-03-13 | 14/700 |
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[考研] 277材料科學(xué)與工程080500求調(diào)劑 +3 | 自由煎餅果子 2026-03-16 | 3/150 |
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[考研] 297一志愿上交085600求調(diào)劑 +5 | 指尖八千里 2026-03-14 | 5/250 |
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[考研] 學(xué)碩285求調(diào)劑 +13 | Wisjxn 2026-03-12 | 46/2300 |
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[考研] 工科材料085601 279求調(diào)劑 +8 | 困于星晨 2026-03-12 | 10/500 |
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[考研] 290求調(diào)劑 +7 | ADT 2026-03-12 | 7/350 |
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[考研] 材料301分求調(diào)劑 +5 | Liyouyumairs 2026-03-12 | 5/250 |
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[考研] 070303一志愿西北大學(xué)學(xué)碩310找調(diào)劑 +3 | d如愿上岸 2026-03-13 | 3/150 |
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