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FDA工藝驗證指南——從理論形成到引入實踐 FDA工藝驗證指南——從理論形成到引入實踐
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2011年FDA發(fā)布了其新版工藝驗證指南，而由于行業(yè)技術、質量管理理念、風險管理理念的不斷進步，1987年的工藝驗證指南被新的版本替代。新版指南重點突出了促進工藝驗證的兩個重要因素，即：一是基于對工藝知識的熟知、對工藝過程的理解，從工藝設計之初到連續(xù)的商業(yè)化生產中了解變異的來源，并檢測變異的趨勢；二是基于風險管理實施工藝驗證，新的指南引用ICH的Q8、Q9、Q10中的風險管理思想，可以說只有企業(yè)在建立了良好的質量管理體系的基礎上，才能完成一個成功的工藝驗證。 說到這里肯定有好多從事工藝驗證的實踐者們有些不耐煩了，他們要問：我們只想知道工藝驗證如何實施，怎樣實施最有效、最科學，甚至有些人只想知道怎么樣才能符合GMP對于工藝驗證的要求，而所謂的風險管理、對于工藝的理解，甚至是質量管理，這些都是“假大空” ！的確，F(xiàn)DA工藝驗證指南只是思想指導，而非操作指南。本文作者也是工藝驗證的實踐者，所以將指南思想導入實踐操作是本文的出發(fā)點，也是作者想和大家共同探討的話題。 為了更好的理解工藝驗證，首先從其定義出發(fā)，新版GMP第一百四十條要求“工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品”；而本指南對工藝驗證的定義為“在工藝設計至商業(yè)化生產的過程中收集以及評估數(shù)據，這些數(shù)據是該工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產出符合質量要求產品的依據”，同時指南也指出工藝驗證的目標是保證“同批產品的同質性及不同批產品之間的一致性”；我們可以看出，無論是新版GMP，還是指南，收集數(shù)據（特別是易變異的參數(shù)）來證明工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性是工藝驗證的首要任務。 清楚了工藝驗證的任務，我們繼續(xù)對指南中工藝驗證的三個階段展開討論，即工藝設計階段、工藝確認階段、持續(xù)的工藝確認階段。 階段一：工藝設計（Process Design），在這個階段中，基于在工藝摸索及工藝放大活動中所積累的知識，商業(yè)化生產工藝被確定下來。該階段主要是在實驗室或者車間小規(guī)模進行，所以可以不遵循GMP的要求。這個階段的重要性，指南中用這樣一句話來描述“一個成功的工藝驗證取決于在工藝摸索中所得到的信息與知識”，而知識是用來干什么的呢？該指南中反復強調一個詞叫做“變異”（variation），變異即不易控制的或者容易失控的參數(shù)，故而可以看出知識只是一個工具，其真正用途是用來預測、發(fā)現(xiàn)、檢測及控制變異的，所以變異才是我們真正應該關心的東西。那么怎樣才能“抓住”變異？其實萬事萬物影響其發(fā)展的因素均可分為兩類，即內因與外因。那么工藝中能夠導致變異的內因和外因又是什么呢？首先從內因說起，內因即是所開發(fā)的工藝本身所具有的特點，例如在有些工藝中所制得的顆粒易碎，這樣在壓片或者插囊過程中粒度容易發(fā)生變化；一些活性成分非常難容，如果溶解時間太短的話就會造成藥物含量不均勻；某種藥物在一定時間內會發(fā)生降解，如果生產時間控制不當就會影響藥物質量等等；諸如此類的種種內因在工藝設計階段都應該考慮并評估；其次就是外因，外因即商業(yè)生產時所處環(huán)境、設施、設備、公用工程等對工藝的影響，這些外因都是在工藝設計階段應該考慮的因素，如環(huán)境溫濕度對藥物的影響，設施及公用工程是否能夠滿足工藝所需，工藝中所需求的參數(shù)范圍，設備是否能夠滿足，這些參數(shù)范圍是否已經經過了驗證。當然這些內因外因所引起變異的重要性要視其對產品質量的影響程度，能明顯影響產品質量的就要作為其日常監(jiān)測控制項目，如上例影響粒度的就要監(jiān)測中間體粒度變異范圍，不易溶解的就要規(guī)定其溶解時間，受時間影響的藥物就要嚴格規(guī)定并監(jiān)測其生產時限等等，影響不明顯的就可以定期監(jiān)控或者定期驗證。有人認為，中間體控制標準應該例行按照車間其他產品的取樣項目、取樣時間點、取樣頻率來定，由以上討論看來，非也！中間體控制應該按照引起產品變異的內因與外因來定�。蕚溆诮谕瞥龉に囋O計階段驗證評估模板，請多多交流） 總結一下階段一的主要任務，從以上討論可以看出階段一主要任務是找出變異，評估變異對產品質量的影響程度，然后再制定規(guī)程監(jiān)控變異。 階段二：工藝確認階段（Process Qualification） 在這個階段中，評估所設計的工藝以確定其在商業(yè)化生產條件下是否具有重現(xiàn)性。這個階段已經脫離了實驗室或者中試階段了，其批量、生產環(huán)境、設備、公用設施等應均為大生產條件，故而必須滿足GMP要求。 一般情況下，我們在工藝驗證開始前必須做一件事情，那就是確認廠房設施、工藝用設備、公用工程是否能夠達到工藝要求，這是工藝驗證的前提條件。既然如此重要，我們就得探討一下從哪些方面確認才能證明廠房設施、工藝用設備、公用工程能夠符合工藝要求，一般來說按照由外而內的方式即可，即從外表面材質到安裝、運行、儀表校驗等，再到內部參數(shù)設定。很多工藝會遇到兩種情況，第一種：該工藝在全新的設施、設備上生產，這樣就需要4Q（或者3Q）確認了（當然要重點針對該產品進行確認），第二種：該工藝在已有設施、設備上生產，這樣建議使用由外而內的“三步走法”進行確認或者評估，第一步確認產品對與其接觸設備表面的材質沒有特殊要求，現(xiàn)有材質即可，第二步確認所有該工藝涉及到的設施設備均在驗證有效期內（其中包括儀表校驗有效期），第三步是非常重要的一步，即確認設施、設備能夠在工藝所設定的參數(shù)范圍內穩(wěn)定運行，可以用挑戰(zhàn)工藝參數(shù)上下限的方式進行確認，同時測試停機復機、開始、停電等多種干擾情況下設施、設備的功能。 廠房設施、工藝用設備、公用工程確認結束就可以開展工藝驗證了（指南中將其稱為工藝性能確認，即PPQ）。大多數(shù)情況下工藝驗證離不開高密度的取樣、額外的測試、高頻率的檢查或者持續(xù)監(jiān)控。取樣是很多工藝驗證實踐者最關心的問題，怎樣取，取哪里，取多少，什么時候�。窟@些具體操作讓人頭疼，其實這個并不難，這是在工藝設計階段就應該根據變異定下來的。但是往往工藝設計階段不盡人意，很多研究員沒有搞清楚變異來源，很多研究員認為工藝驗證甚至日常取樣屬于GMP的范疇，他們望而卻步，這時我們可以根據其他產品生產經驗及該產品特點來取樣，例如該產品規(guī)格小，不易混勻，這樣我們就可以在預混、總混、壓片各階段多取樣品來檢測含量均勻度，再如某液體制劑不易溶解，那么我們就可以在不同時間段取樣檢查溶解情況，再如生產人員或者QA懷疑停機復機、更換料斗、人員換班可能會影響片重、含量均勻度等，那么我們就可以在這樣時間點前后增加取樣頻率。具體的取樣可以參考FDA中間體和成品取樣指南，正是因為以上所述產品具有“個性”，取樣不能一概而論的原因，所以該指南至今仍未草案。 說到取樣，很多人問過一個很具體的問題，“在總混時，有人說需要在預定混合時間前后五分鐘及預定混合時間共三個點進行取樣，有人說只需要在預定混合時間取樣即可，我應該如何��？”，聽到這個問題時我反問了一句：“制粒是影響含量均勻度最關鍵的步驟，更應該多取樣檢測，你在預定時間前后取不取樣？”，那人驚道“制粒多運行一分鐘可能都會造成產品報廢了”。這時，這個問題就已經解決了，這屬于風險的范圍，而非已確定的工藝的范圍，工藝驗證不是小試，對于給定的工藝參數(shù)需要（取樣）驗證，對于有一定范圍的工藝參數(shù)（如壓片速度、過濾時間等）需要在不同階段（取樣）驗證或者測試，對于超出工藝規(guī)程參數(shù)范圍的測試應該屬于工藝設計階段需要解決的問題。 對于工藝驗證中收集到的數(shù)據，指南推薦采用統(tǒng)計學方法來評價工藝的運行情況，這些統(tǒng)計學分析一定要包括批內數(shù)據分析及批間數(shù)據分析，當然這些數(shù)據分析也可以調取工藝設計階段所產生的數(shù)據以進行對比。（對于數(shù)據的分析方法，以后會專門和大家討論，不在此文贅述） 總結一下階段二的主要任務：在廠房設施、工藝用設備、公用工程確認成功的基礎上開展工藝驗證，工藝驗證中根據批量、工藝復雜程度、對工藝理解程度、相似產品的經驗進行取樣測試，并對測試結果進行對比分析。 階段三：持續(xù)的工藝審核階段。在這個階段中，收集和評估所有生產中的信息與數(shù)據以評估工藝一直處在驗證狀態(tài)。這個階段的產品已經開始上市銷售，所以必須是滿足GMP要求的。 這個階段可以用八個字來描述，即“收集數(shù)據，判斷趨勢”。數(shù)據從何來？當然是從日常生產中，如原輔料的質量情況、中間體質量情況、成品質量情況、每個生產步驟工藝、設備參數(shù)的變異情況、生產中的偏差、用戶投訴、OOS等。FDA推薦聘用專業(yè)的數(shù)據分析師分析這些數(shù)據，如果沒有這樣的人員，那么進行數(shù)據分析的人員必須經過專業(yè)的培訓，這樣的數(shù)據分析既要能檢測到異常趨勢又要能避免一些極個別的數(shù)據影響整個趨勢，既要反映批內的變化又要能反映批間的變化趨勢。這樣的趨勢用于判斷產品生產的整體情況，對于不良趨勢需要采取措施控制，如增加取樣點、取樣頻率、變更工藝參數(shù)范圍等，對于控制較好的參數(shù)，經過評估也可以減少日后的取樣點、取樣頻率、縮小警戒線等。 如此看來持續(xù)的工藝審核與回顧性驗證如出一轍，但是在中國《藥品GMP指南》（質量管理體系）確認與驗證章節(jié)中卻這樣說道“通常認為回顧性驗證只適用于在驗證概念首次提出之前就已經開始生產的工藝，而在中國GMP（1998版）中就已經明確提出了驗證的要求。因此，這種類型的驗證今后應越來越少的被應用。FDA最新工藝驗證指南中甚至并未出現(xiàn)回顧性驗證的概念。”，作者認為此說法欠妥。首先， FDA要求如果是遺留工藝，那么工藝驗證就可以直接進入階段三，由此可以看出階段三即是回顧性驗證；其次，F(xiàn)DA工藝驗證中階段三要求要分析所有生產數(shù)據，不僅沒有要求分析多少數(shù)據（中國GMP指南回顧性驗證為10-30批），而且要求要有足夠的數(shù)據產生趨勢，由此可以看出該階段需要用比回顧性驗證還要多的數(shù)據進行分析，并且需要持續(xù)的進行。由此看來持續(xù)的工藝審核其實和回顧性驗證概念相當，只是比回顧性驗證的范圍更廣而已。 從以上分析中不難看出，F(xiàn)DA工藝驗證指南涉及產品的整個生命周期，并且持續(xù)改進產品的質量，其理念甚至超越了驗證的概念，融合了風險管理、質量管理等先進的思想，使得工藝驗證不再成為一個單獨的行動，而變得更加系統(tǒng)化。 |
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