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癡夢瀟湘木蟲 (著名寫手)
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[交流]
Alzheimer病30年研究進展 已有11人參與
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近十年對Alzheimer病的研究真是慘不忍睹，100多個候選藥物，不論抗體、疫苗，還是小分子，一個接一個地倒在III期臨床，真是坑得飛起，到頭來大家懷疑找錯靶點了。不過各大藥企還是不死心，畢竟3600萬的AD患者，6000億美元的市場前景，Merck的MK-8931最近又殺進III期臨床了。國內(nèi)還是坐等第一個藥物上市，再來做me-too吧，現(xiàn)在做風險真是太大了。 Cell雜志今年發(fā)表了一篇綜述，包括今年才引人注目的新靶點ApoE4，感覺是這方面最好的一篇文章了，JMC上個月也發(fā)了一個AD�？�，近30篇文章看起來很累就是了。 附上Cell的綜述： |
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2012-12-25 21:53:58, 1.14 M
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阿爾茲海默氏癥30年研究進展 阿爾茲海默氏�。ˋlzheimer disease，AD）又稱早老性癡呆，表現(xiàn)為進程性記憶喪失和認知功能下降。從發(fā)病到無助的死亡，病程往往達數(shù)十年之久。長期的病程往往對病人本身，家庭和社會帶來沉重的負擔。今年3月份，Yadong Huang和Lennart Mucke曾在cell上發(fā)表文章“Alzheimer Mechanisms and Therapeutic Strategies"。本文根據(jù)此篇文章以及其他的一些進展報道，概述30年以來，阿爾茲海默氏病發(fā)病機制和治療手段的研究進展，及藥物研發(fā)、市場等相關(guān)情況。 2010年一年，全球為治療AD花費總額達六千億美元，并且呈增長趨勢，估計到2050年為治療AD花費金額會是2010年的三倍。雖然現(xiàn)在還沒有非常有效的治愈AD的藥物，但是科學家經(jīng)過了三十多年努力，從各個角度揭示AD的發(fā)病原因，開發(fā)治療AD的藥物。AD的神秘面紗在慢慢的被揭開。 推薦閱讀：ADI發(fā)布《2012世界阿爾茨海默病》報告 AD認知功能減退 AD引起腦體積和腦容量的減小。某些特殊區(qū)域特別容易受到AD影響，如內(nèi)嗅皮層椎體細胞海馬CA1區(qū)域等。由于放射學成像技術(shù)的發(fā)展，確實發(fā)現(xiàn)了AD病人隨著病程的變化腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，比如伴隨著認知功能減退，AD病人大腦很多區(qū)域的大腦皮層厚度在減小。不僅是結(jié)構(gòu)上的變化，功能核磁共振成像也發(fā)現(xiàn)AD病人神經(jīng)活動也發(fā)生變化，比如大腦靜息活動以及做記憶測試時海馬活性都發(fā)生變化。大量的證據(jù)表明突觸的減少是引起認知功能減退的重要因素，突觸的減少與AD病程相關(guān)性甚至比神經(jīng)元減少更高。突觸數(shù)量的減少可能是AD發(fā)病的重要原因。綜合各種實驗結(jié)果我們可以得出結(jié)論AD病人認知功能的減退不僅僅是由于神經(jīng)元減少，神經(jīng)網(wǎng)絡的變化和突觸數(shù)量的減少也是造成大腦功能異常的一個重要因素。 AD病因?qū)W Multifactorial Basis of Alzheimer’s Disease Pathogenesis AD很可能是先天遺傳，表觀遺傳和環(huán)境等眾多因素相互作用造成的�；蛲蛔�?nèi)鏏PP( amyloid precursor protein), PS-1 (presenilin), PS-2等，導致早發(fā)型AD (小于60歲)，唐氏綜合癥有3條21號染色體，APP恰好在21號染色體上，所以唐氏綜合癥患者往往會發(fā)展成早老型癡呆。各種環(huán)境因素導致APP數(shù)量增加也可以造成遲發(fā)型（大于60歲）癡呆。所以APP表達量和AD發(fā)病年齡有很強的相關(guān)性。 APOE4(Apolipoprotein)和不管是家族性還是散發(fā)性AD都在遺傳學上有強烈的相關(guān)性。提高APOE4表達量能夠增加AD發(fā)病風險同時提前發(fā)病年齡。最近GWAS實驗也發(fā)現(xiàn)apoe4唯一一個與年齡造成的記憶衰退有顯著性相關(guān)的基因。 表觀遺傳也在AD病程中有重要作用。在人和模型動物上的研究都顯示了AD與各個層次上的表觀遺傳紊亂有相關(guān)性，如DNA甲基化和組蛋白修飾變化。雖然還沒有足夠的證據(jù)表明AD是造成表觀紊亂的原因還是結(jié)果。已經(jīng)有研究顯示表觀遺傳變化能夠增加AD產(chǎn)生風險。 年齡是非遺傳因素中一個重要的產(chǎn)生AD的因素。除此之外還有頭部創(chuàng)傷，高血脂,高血壓, 高同型半胱氨酸血癥,糖尿病等各種因素。 Tau蛋白在細胞內(nèi)聚合形成NFT介導翻譯后修飾過程，如磷酸化，乙酰化等。但是AD病理學特征除了淀粉樣沉淀就是NFT。有趣的是有研究顯示tau能夠緩解Aβ毒性，并且apoe4 能夠增加tau磷酸化使其聚集在胞內(nèi)。這就預示著tau是Aβ和apoe4兩個病理過程的重要結(jié)點。 臨床試驗 FDA最近通過了一些治療AD的藥物，機制都是改變神經(jīng)環(huán)路功能，如通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，從而增加神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的量，和NMDA型谷氨酸受體抑制劑抑制不正常的神經(jīng)活動。雖然這樣藥物一定程度上能夠緩解病程，但是由于它們作用都比較溫和和短暫，所以都不能有效的治愈AD。 針對Aβ，鑒于進二十年在Aβ上的最新進展，減少Aβ產(chǎn)生或促進其降解的臨床試驗已經(jīng)展開。依照上述標準可以設計藥物抑制能夠促進Aβ形成的酶，β-或者 γ-secretase。雖然這類酶已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)好久，但是很難設計出藥物既能夠能通過血腦屏障，又特異針對APP而不改變其他底物如NOTCH電壓敏感的鈉通道等的剪切。一種γ-secretase抑制劑由于副作用反而加重認知減退，止步于臨床三期實驗。另一個策略是修飾γ-secretase使其產(chǎn)生更短的Aβ而不是常見的Aβ42/43，但是由于不知道更短的Aβ是否同樣能破壞神經(jīng)活動，其有效性和安全性還有待商榷。一種γ-secretase修飾物因無效止步于臨床三期。其他類似的藥物的有效性和副作用還在進一步檢測當中。 針對tau，之前很少有人關(guān)注tau蛋白，由于針對Aβ難度大，現(xiàn)在越來越多的研究者關(guān)注到tau蛋白上，二期臨床試驗表明吩噻嗪亞甲藍能夠減緩AD病程一年左右。之前認為亞甲基藍能夠抑制tau-tau交聯(lián)，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有可能通過其他機制減少可溶性tau蛋白量。改良版亞甲基藍(LMTX) 已經(jīng)進入三期臨床試驗。研究顯示tau異常磷酸化也是導致AD的一個原因，所以諸如GSK-3β,CDK5，MARK,MAPK等的tau磷酸化酶被認為是潛在治療藥物。然而由于這些酶除了tau還有很多反應底物，所以它們的安全性還有待檢測。迄今為止還沒有治療AD的tau磷酸化酶抑制劑問世。 在AD病人中，tau的過度乙�；瘜е缕浒胨テ谧冮L，與微管結(jié)合能力也改變增加了聚合性。因此抑制tau乙酰化以及促進其降解也可能是一個治療AD的途徑。 針對APOE4，人體試驗以及動物試驗都表明Aβ的水平與APOE4負相關(guān)。由此可以推測增加APOE4水平可以促進Aβ降解從而減少Aβ。然而最近的實驗結(jié)果卻否定了剛剛的假設，研究顯示減少APOE4，而不是增加，可以促進Aβ的降解。所以APOE4的功能還并不明朗。也有人試圖通過阻斷APOE4與Aβ相互作用來治療AD，雖然在培養(yǎng)細胞上得到的效果很好，但是在動物實驗中卻沒有效果。 其他方法，有證據(jù)顯示AD病人會出現(xiàn)氧化損傷，炎癥和線粒體損傷等。醫(yī)生通過抗氧化劑，抗炎癥藥物以及線粒體保護劑來延緩AD發(fā)病進程。荷爾蒙治療，針對突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡，自噬相關(guān)的治療手段都在研究中。我們只能讓時間告訴我們這些手段是否有效。 藥物 目前AD治療選擇僅限于療效欠佳的對癥治療藥物。這些藥物包括：乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChiEIs）多奈哌齊（衛(wèi)材/輝瑞的安理申，Aricept）、加蘭他敏（Ortho-McNeil Neurologic公司的Razadyne, Razadyne ER）、卡巴拉�。ㄖZ華的Exelon及Exelon貼）、NMDA受體拮抗劑美金剛（森林實驗室的Namenda）。 今年，輝瑞（Pfizer）及強生（JNJ）阿爾茨海默氏癥藥物bapineuzumab、禮來阿爾茨海默氏癥藥物Solanezumab三期試驗均告失敗。禮來公司阿爾茨海默氏病腦部斑塊顯像劑Amyvid獲FDA批準。 推薦閱讀：阿爾茨海默癥藥物13年研發(fā)戰(zhàn)績：3勝101敗 結(jié)論和展望 冰凍三尺非一日之寒，阿爾茲海默氏病恰恰就是一種復雜的疾病。雖然科學技術(shù)及醫(yī)學應用解決了很多重要的問題，但是如何將其轉(zhuǎn)化為有效的治療AD的手段，我們還有很長的路要走。只有基礎科學家與臨床研究者強強聯(lián)手，基礎研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相互支持，才能盡快的開發(fā)出有效治療AD的藥物，最終戰(zhàn)勝AD。 |
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