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癡夢瀟湘木蟲 (著名寫手)
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Alzheimer病30年研究進(jìn)展 已有11人參與
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近十年對(duì)Alzheimer病的研究真是慘不忍睹，100多個(gè)候選藥物，不論抗體、疫苗，還是小分子，一個(gè)接一個(gè)地倒在III期臨床，真是坑得飛起，到頭來大家懷疑找錯(cuò)靶點(diǎn)了。不過各大藥企還是不死心，畢竟3600萬的AD患者，6000億美元的市場前景，Merck的MK-8931最近又殺進(jìn)III期臨床了。國內(nèi)還是坐等第一個(gè)藥物上市，再來做me-too吧，現(xiàn)在做風(fēng)險(xiǎn)真是太大了。 Cell雜志今年發(fā)表了一篇綜述，包括今年才引人注目的新靶點(diǎn)ApoE4，感覺是這方面最好的一篇文章了，JMC上個(gè)月也發(fā)了一個(gè)AD�？�30篇文章看起來很累就是了。 附上Cell的綜述： |
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2012-12-25 21:53:58, 1.14 M
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阿爾茲海默氏癥30年研究進(jìn)展 阿爾茲海默氏�。ˋlzheimer disease，AD）又稱早老性癡呆，表現(xiàn)為進(jìn)程性記憶喪失和認(rèn)知功能下降。從發(fā)病到無助的死亡，病程往往達(dá)數(shù)十年之久。長期的病程往往對(duì)病人本身，家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。今年3月份，Yadong Huang和Lennart Mucke曾在cell上發(fā)表文章“Alzheimer Mechanisms and Therapeutic Strategies"。本文根據(jù)此篇文章以及其他的一些進(jìn)展報(bào)道，概述30年以來，阿爾茲海默氏病發(fā)病機(jī)制和治療手段的研究進(jìn)展，及藥物研發(fā)、市場等相關(guān)情況。 2010年一年，全球?yàn)橹委烝D花費(fèi)總額達(dá)六千億美元，并且呈增長趨勢，估計(jì)到2050年為治療AD花費(fèi)金額會(huì)是2010年的三倍。雖然現(xiàn)在還沒有非常有效的治愈AD的藥物，但是科學(xué)家經(jīng)過了三十多年努力，從各個(gè)角度揭示AD的發(fā)病原因，開發(fā)治療AD的藥物。AD的神秘面紗在慢慢的被揭開。 推薦閱讀：ADI發(fā)布《2012世界阿爾茨海默病》報(bào)告 AD認(rèn)知功能減退 AD引起腦體積和腦容量的減小。某些特殊區(qū)域特別容易受到AD影響，如內(nèi)嗅皮層椎體細(xì)胞海馬CA1區(qū)域等。由于放射學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展，確實(shí)發(fā)現(xiàn)了AD病人隨著病程的變化腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，比如伴隨著認(rèn)知功能減退，AD病人大腦很多區(qū)域的大腦皮層厚度在減小。不僅是結(jié)構(gòu)上的變化，功能核磁共振成像也發(fā)現(xiàn)AD病人神經(jīng)活動(dòng)也發(fā)生變化，比如大腦靜息活動(dòng)以及做記憶測試時(shí)海馬活性都發(fā)生變化。大量的證據(jù)表明突觸的減少是引起認(rèn)知功能減退的重要因素，突觸的減少與AD病程相關(guān)性甚至比神經(jīng)元減少更高。突觸數(shù)量的減少可能是AD發(fā)病的重要原因。綜合各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們可以得出結(jié)論AD病人認(rèn)知功能的減退不僅僅是由于神經(jīng)元減少，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變化和突觸數(shù)量的減少也是造成大腦功能異常的一個(gè)重要因素。 AD病因?qū)W Multifactorial Basis of Alzheimer’s Disease Pathogenesis AD很可能是先天遺傳，表觀遺傳和環(huán)境等眾多因素相互作用造成的�；蛲蛔�?nèi)鏏PP( amyloid precursor protein), PS-1 (presenilin), PS-2等，導(dǎo)致早發(fā)型AD (小于60歲)，唐氏綜合癥有3條21號(hào)染色體，APP恰好在21號(hào)染色體上，所以唐氏綜合癥患者往往會(huì)發(fā)展成早老型癡呆。各種環(huán)境因素導(dǎo)致APP數(shù)量增加也可以造成遲發(fā)型（大于60歲）癡呆。所以APP表達(dá)量和AD發(fā)病年齡有很強(qiáng)的相關(guān)性。 APOE4(Apolipoprotein)和不管是家族性還是散發(fā)性AD都在遺傳學(xué)上有強(qiáng)烈的相關(guān)性。提高APOE4表達(dá)量能夠增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)提前發(fā)病年齡。最近GWAS實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)apoe4唯一一個(gè)與年齡造成的記憶衰退有顯著性相關(guān)的基因。 表觀遺傳也在AD病程中有重要作用。在人和模型動(dòng)物上的研究都顯示了AD與各個(gè)層次上的表觀遺傳紊亂有相關(guān)性，如DNA甲基化和組蛋白修飾變化。雖然還沒有足夠的證據(jù)表明AD是造成表觀紊亂的原因還是結(jié)果。已經(jīng)有研究顯示表觀遺傳變化能夠增加AD產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。 年齡是非遺傳因素中一個(gè)重要的產(chǎn)生AD的因素。除此之外還有頭部創(chuàng)傷，高血脂,高血壓, 高同型半胱氨酸血癥,糖尿病等各種因素。 Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚合形成NFT介導(dǎo)翻譯后修飾過程，如磷酸化，乙�；�。但是AD病理學(xué)特征除了淀粉樣沉淀就是NFT。有趣的是有研究顯示tau能夠緩解Aβ毒性，并且apoe4 能夠增加tau磷酸化使其聚集在胞內(nèi)。這就預(yù)示著tau是Aβ和apoe4兩個(gè)病理過程的重要結(jié)點(diǎn)。 臨床試驗(yàn) FDA最近通過了一些治療AD的藥物，機(jī)制都是改變神經(jīng)環(huán)路功能，如通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，從而增加神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的量，和NMDA型谷氨酸受體抑制劑抑制不正常的神經(jīng)活動(dòng)。雖然這樣藥物一定程度上能夠緩解病程，但是由于它們作用都比較溫和和短暫，所以都不能有效的治愈AD。 針對(duì)Aβ，鑒于進(jìn)二十年在Aβ上的最新進(jìn)展，減少Aβ產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開。依照上述標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)計(jì)藥物抑制能夠促進(jìn)Aβ形成的酶，β-或者 γ-secretase。雖然這類酶已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)好久，但是很難設(shè)計(jì)出藥物既能夠能通過血腦屏障，又特異針對(duì)APP而不改變其他底物如NOTCH電壓敏感的鈉通道等的剪切。一種γ-secretase抑制劑由于副作用反而加重認(rèn)知減退，止步于臨床三期實(shí)驗(yàn)。另一個(gè)策略是修飾γ-secretase使其產(chǎn)生更短的Aβ而不是常見的Aβ42/43，但是由于不知道更短的Aβ是否同樣能破壞神經(jīng)活動(dòng)，其有效性和安全性還有待商榷。一種γ-secretase修飾物因無效止步于臨床三期。其他類似的藥物的有效性和副作用還在進(jìn)一步檢測當(dāng)中。 針對(duì)tau，之前很少有人關(guān)注tau蛋白，由于針對(duì)Aβ難度大，現(xiàn)在越來越多的研究者關(guān)注到tau蛋白上，二期臨床試驗(yàn)表明吩噻嗪亞甲藍(lán)能夠減緩AD病程一年左右。之前認(rèn)為亞甲基藍(lán)能夠抑制tau-tau交聯(lián)，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有可能通過其他機(jī)制減少可溶性tau蛋白量。改良版亞甲基藍(lán)(LMTX) 已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。研究顯示tau異常磷酸化也是導(dǎo)致AD的一個(gè)原因，所以諸如GSK-3β,CDK5，MARK,MAPK等的tau磷酸化酶被認(rèn)為是潛在治療藥物。然而由于這些酶除了tau還有很多反應(yīng)底物，所以它們的安全性還有待檢測。迄今為止還沒有治療AD的tau磷酸化酶抑制劑問世。 在AD病人中，tau的過度乙酰化導(dǎo)致其半衰期變長，與微管結(jié)合能力也改變增加了聚合性。因此抑制tau乙�；约按龠M(jìn)其降解也可能是一個(gè)治療AD的途徑。 針對(duì)APOE4，人體試驗(yàn)以及動(dòng)物試驗(yàn)都表明Aβ的水平與APOE4負(fù)相關(guān)。由此可以推測增加APOE4水平可以促進(jìn)Aβ降解從而減少Aβ。然而最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻否定了剛剛的假設(shè)，研究顯示減少APOE4，而不是增加，可以促進(jìn)Aβ的降解。所以APOE4的功能還并不明朗。也有人試圖通過阻斷APOE4與Aβ相互作用來治療AD，雖然在培養(yǎng)細(xì)胞上得到的效果很好，但是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中卻沒有效果。 其他方法，有證據(jù)顯示AD病人會(huì)出現(xiàn)氧化損傷，炎癥和線粒體損傷等。醫(yī)生通過抗氧化劑，抗炎癥藥物以及線粒體保護(hù)劑來延緩AD發(fā)病進(jìn)程。荷爾蒙治療，針對(duì)突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，自噬相關(guān)的治療手段都在研究中。我們只能讓時(shí)間告訴我們這些手段是否有效。 藥物 目前AD治療選擇僅限于療效欠佳的對(duì)癥治療藥物。這些藥物包括：乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChiEIs）多奈哌齊（衛(wèi)材/輝瑞的安理申，Aricept）、加蘭他敏（Ortho-McNeil Neurologic公司的Razadyne, Razadyne ER）、卡巴拉�。ㄖZ華的Exelon及Exelon貼）、NMDA受體拮抗劑美金剛（森林實(shí)驗(yàn)室的Namenda）。 今年，輝瑞（Pfizer）及強(qiáng)生（JNJ）阿爾茨海默氏癥藥物bapineuzumab、禮來阿爾茨海默氏癥藥物Solanezumab三期試驗(yàn)均告失敗。禮來公司阿爾茨海默氏病腦部斑塊顯像劑Amyvid獲FDA批準(zhǔn)。 推薦閱讀：阿爾茨海默癥藥物13年研發(fā)戰(zhàn)績：3勝101敗 結(jié)論和展望 冰凍三尺非一日之寒，阿爾茲海默氏病恰恰就是一種復(fù)雜的疾病。雖然科學(xué)技術(shù)及醫(yī)學(xué)應(yīng)用解決了很多重要的問題，但是如何將其轉(zhuǎn)化為有效的治療AD的手段，我們還有很長的路要走。只有基礎(chǔ)科學(xué)家與臨床研究者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，基礎(chǔ)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相互支持，才能盡快的開發(fā)出有效治療AD的藥物，最終戰(zhàn)勝AD。 |
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