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抗凝藥物研發(fā)進(jìn)展及獲益風(fēng)險(xiǎn)評估的考慮 已有3人參與
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http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312895 1、背景 血栓性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，根據(jù)血栓形成部位、條件與性質(zhì)，主要分為動(dòng)脈血栓與靜脈血栓。動(dòng)脈血栓形成是從動(dòng)脈血管壁動(dòng)脈粥樣硬化病變與血小板激活開始，其導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床疾病主要為急性心肌梗死、腦卒中；靜脈血栓由靜脈血管中多種原因誘發(fā)形成，可導(dǎo)致靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），其主要臨床表現(xiàn)為深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]，VTE是繼急性冠脈綜合征與腦卒中之后的第三大心血管疾病[2]。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例則超過29.6萬/年，而致死性PE在死亡前確診不到50%。國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一[3]。 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，抗凝治療可阻止血栓的蔓延和復(fù)發(fā)，并進(jìn)一步降低卒中、PE等的發(fā)生率和死亡率。因此，抗凝治療已成為目前臨床預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的核心和基礎(chǔ)，而抗凝藥物的研發(fā)也始終是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。 2、抗凝藥物研發(fā)進(jìn)展 2.1 抗凝藥物的發(fā)展簡史 自20世紀(jì)30年代首個(gè)抗凝藥物肝素面世以來，抗凝藥物的研發(fā)就始終沒有中斷[4]（圖1）。傳統(tǒng)的抗凝藥物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和華法林(warfarin)，它們預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的效果已被眾多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，因而也成為目前臨床廣泛使用的抗凝藥物。然而，這些藥物具有一些明顯的缺點(diǎn)，如：藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)存在不可預(yù)測性，易導(dǎo)致出血；需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測以調(diào)整劑量(如肝素、華法林)；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥的潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；非胃腸道給藥(如肝素、低分子肝素)不方便應(yīng)用；等等。臨床需要那些可口服給藥、不受食物藥物影響、劑量固定、不需監(jiān)測、又安全有效的新型口服抗凝藥物可供選擇[5]。因此，基于作用于凝血級聯(lián)效應(yīng)中不同凝血因子的新型抗凝藥物的研發(fā)層出不窮。 目前，正在研發(fā)或已經(jīng)上市的新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、IX因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑。其中，直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)和Xa因子(FXa)抑制劑是最具代表性的抗凝新藥（圖1）。 直接凝血酶（IIa因子）抑制劑的代表藥物有：水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、美拉加群（因肝毒性已在國外撤市）、達(dá)比加群酯。 擇性Xa因子抑制劑的代表藥物有：磺達(dá)肝癸鈉、生物素化依達(dá)肝素、利伐沙班、阿哌沙班。前2個(gè)為間接Xa因子抑制劑，后2個(gè)為直接Xa因子抑制劑。 圖1：抗凝藥物研發(fā)簡史 2.2 已上市抗凝藥物作用靶點(diǎn)的變遷 從抗凝藥物的研發(fā)歷史來看，其經(jīng)歷了作用于凝血級聯(lián)效應(yīng)中多靶點(diǎn)的傳統(tǒng)抗凝藥物（肝素、低分子肝素、華法林）的應(yīng)用到作用于特異、專一靶點(diǎn)的新型抗凝藥物的研發(fā)和上市[4]（圖2）。 血液凝固的過程是一個(gè)級聯(lián)式的放大效應(yīng)，理論上來講，凝血“瀑布”中相關(guān)活化凝血因子均可作為凝血靶點(diǎn)。但，新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，如：Xa因子和IIa因子（是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路）（圖2），在保證抗凝療效的同時(shí)，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。 圖2：凝血級聯(lián)效應(yīng)及不同抗凝藥物作用靶點(diǎn)示意圖 2.3 已上市新型口服抗凝藥的特點(diǎn)比較 凝血酶的形成是凝血過程中的中心環(huán)節(jié)，直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合抑制凝血酶,從而抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。直接凝血酶抑制劑很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合,抗凝效果可預(yù)測。 Ⅹa因子在凝血級聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，選擇性FXa抑制劑選擇性抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子,不影響體內(nèi)現(xiàn)有凝血酶水平，對基本的凝血過程影響較小，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。 目前尚無直接證據(jù)顯示，凝血酶與Xa因子哪個(gè)靶點(diǎn)更具優(yōu)勢，但二者各有特點(diǎn)：Ⅹa因子是共同通路第一個(gè)蛋白酶，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，Ⅹa因子抑制劑較Ⅱa因子抑制劑出血不良反應(yīng)小，同時(shí)Ⅹa因子在凝血級聯(lián)反應(yīng)外的作用比Ⅱa因子小得多，但是Ⅹa因子抑制僅防止Ⅱa因子新的生成，對于已經(jīng)形成的Ⅱa因子無作用；凝血酶直接抑制劑則作用比較迅速，對已生成的Ⅱa因子也有效，尤其對于高風(fēng)險(xiǎn)血栓形成患者（如房顫患者），可能更具優(yōu)勢。 已上市口服抗凝藥的特點(diǎn)比較[5] 特性 華法林 阿哌沙班 利伐沙班 達(dá)比加群酯 凝血級聯(lián)上的靶點(diǎn) Vit K環(huán)氧化物還原酶 II+VII+IX+X (protein C,S) Xa因子 Xa因子 凝血酶（IIa因子） 前體藥 否 否 否 是 生物利用度（%） 可變化 >50 60-80 6.5 藥物濃度達(dá)峰時(shí)間（h） 可變化 3 3 2 半衰期（h） 40 9月14日 9 14-17 腎臟清除（%） 0 25 65 80-100 相互作用 存在藥物間、食物間相互作用 潛在的CYP3A4抑制劑 潛在的CYP3A4抑制劑 質(zhì)子泵抑制劑 劑量 需調(diào)整 固定，每日2次 固定，每日1次 固定，每日2次 治療過程中監(jiān)測 需要 不需 不需 不需 孕婦安全性 未確立 未確立 未確立 未確立 解毒劑 有 無 無 無 2.4 新型口服抗凝藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域的探索與拓展 目前,利伐沙班和阿哌沙班均已獲準(zhǔn)用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)；達(dá)比加群酯則獲準(zhǔn)用于成人非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防。但，還分別在不斷探索和拓展其它適應(yīng)癥領(lǐng)域（表1），以期為更多適應(yīng)癥患者提供獲益。 表1：新型口服抗凝藥物完成的III期臨床試驗(yàn)[5][6][7] 藥物 VTE預(yù)防 VTE治療 房顫患者預(yù)防卒中 ACS 利伐沙班 RECORD1 RECORD2 RECORD3 EINSTEIN系列研究（NCT00439725、NCT00440193、NCT00439777） ROCKET AF（NCT00403767）、NCT00494871 NCT00809965 阿哌沙班 ADOPT（NCT00457002）NCT00370683、NCT00423319、NCT00452530 NCT00633893 ARISTOTLE（NCT00412984） NCT00831441 達(dá)比加群酯 RE-NOVATE RE-MODEL RE-MOBILIZE RE-COVER（NCT00291330） RE-LY（NCT00262600） RE-DEEM（NCT00621855，II期） 3、研發(fā)評價(jià)中獲益風(fēng)險(xiǎn)評估的考慮 抗凝是把“雙刃劍”，其抗凝作用越強(qiáng)，則出血風(fēng)險(xiǎn)可能越大。因此，此類藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)評估有其特殊性，即：關(guān)注效應(yīng)的同時(shí)還需關(guān)注效應(yīng)本身帶來的風(fēng)險(xiǎn)。對此，此類藥物在探索和研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注其特殊性，在進(jìn)行充分獲益和風(fēng)險(xiǎn)的評估的基礎(chǔ)上，逐步推進(jìn)研發(fā)和應(yīng)用。 3.1 早期臨床試驗(yàn) 早期臨床試驗(yàn)需評估此類藥物劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的可預(yù)測性、藥物食物有否相互作用或相互作用的程度，藥效學(xué)作用特點(diǎn)等，以初步評估其臨床應(yīng)用的可能優(yōu)勢； 為早期權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，考慮評估以下三個(gè)方面：1）藥物抗Ⅹa因子、抗Ⅱa因子的強(qiáng)度以及二者之間的比值：抗Ⅹa因子越強(qiáng)，抗Ⅱa因子越弱，出血不良反應(yīng)越小�？筙a/抗IIa活性比值可一定程度反映其獲益和風(fēng)險(xiǎn)；2）對生理性Ⅱa活性的影響情況：如生理性IIa不受影響，生理性Ⅱa活性正常，則正常生理止血功能不受影響，出血不良反應(yīng)就弱；3）對血小板功能的影響：影響小，不激活血小板，不引起血小板減少，則出血反應(yīng)發(fā)生率低。 3.2 確證性臨床試驗(yàn) 確證性臨床試驗(yàn)需評估以下結(jié)局：血栓栓塞事件、死亡、以及出血事件，以充分評估獲益和風(fēng)險(xiǎn)。前2項(xiàng)著重于有效性的評估，后一項(xiàng)則重在安全性評估。為更全面客觀評估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，需評估全因死亡率，以及凈獲益（抗血栓獲益/嚴(yán)重出血）。 關(guān)于出血事件，需評估出血事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間等。尤其關(guān)注對致死性、特殊部位（例如顱內(nèi)、腹膜后、心包、脊椎內(nèi)、眼內(nèi)）、導(dǎo)致輸血或永久性停藥的出血進(jìn)行評價(jià)。 此外，除常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查外，還需評估藥物對血小板功能（包括血小板計(jì)數(shù)和聚集功能測定)、凝血因子功能（凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間的測定）、以及凝血酶功能的影響以充分評估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 以上觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前認(rèn)識，歡迎業(yè)界和研究者交流探討。 參考文獻(xiàn)： 1.Kroegel C, Reissig A. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidemiology, risk factors, pathophysiology and pathogenesis [J]. Respiration, 2003, 70(1): 7-30. 2.Spencer F A, Emery C, Lessard D, et al. The Worcester venous thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism [J]. J Gen Intern Med, 2006, 21(7): 722-727. 3.Geerts W H, Pineo G F, Heit J A, et al. Prevention of venous thromboembolism: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy [J]. Chest, 2004, 126(Suppl 3): 338S-400S. 4.Perzborn E, Roehrig S, Straub A, et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor[J]. Nat Rev Drug Discov, 2011, 10(1):61-75. 5.Khoo CW, Tay K.-H, Shantsila E., et al.. Novel oral anticoagulants[J]. Int J Clin Pract, 2009,63(4): 630-641. 6.Romualdi E, Ageno W, Oral Xa Inhibitors. Hematol Oncol Clin North Am. 2010, 24(4): 727-737. 7.U.S. National Institutes of Health. 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