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mollyzhang鐵桿木蟲 (著名寫手)
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[交流]
Vemurafenib：首個獲批的抗BRAF突變腫瘤藥 已有1人參與
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摘要：驅動型原癌基因的識別提供了重要的、可以改變整個腫瘤治療藍圖的藥物靶標。其中一個例子就是BRAF原癌基因，它存在于大約半數(shù)黑色素瘤中，也存在于其他幾種腫瘤中。作為一個可以作為靶標的激酶，BRAF成為了小分子藥物研發(fā)中非常重要的一個靶點。隨著一系列快速臨床研發(fā)流程的實現(xiàn)，vemurafenib（Zelboraf；Plexxikon/Roche）于2011年8月用于治療BRAF突變型轉移性黑色素瘤在美國獲批，并在2012年2月在歐盟也獲得批準。本篇綜述主要描述以下幾方面：BRAF的潛在生物性、用于篩選識別vemurafenib的技術手段、它的臨床研發(fā)過程以及從它的研發(fā)過程中所吸取到的經驗。 RAF絲氨酸/蘇氨酸激酶是重要的信號集合因子，他們的起始成員RAF是作為一個病毒性原癌基因大約在30年前被發(fā)現(xiàn)的。作為一個原癌基因，RAF參與了腫瘤細胞的增殖過程。對于人源同系物CRAF的克隆，使得人類基因組中另外兩個同系物ARAF和BRAF被發(fā)現(xiàn)。就像接下來所描述的，RAF激酶家族在生長因子信號通路中占據(jù)重要的地位（圖16）。 圖16 RAF通路。生長因子通常與酪氨酸激酶受體（RTK）結合，RTK通過自磷酸化（用Y-P標識）來激活下游信號通路，包括RAS，RAF，ERK和MAPK/ERK激酶MEK。RAF激酶活性啟動一系列激酶級聯(lián)反應，同過直接磷酸化MEK，從而磷酸化ERK，ERK進入核內，從而改變基因表達。在其被發(fā)現(xiàn)的多年后，RAF才被證明為RAS的下游因子。RAS通過GDP結合形式與GTP結合形式的轉化來調控多種效應子。RAS-GTP與RAF直接結合的發(fā)現(xiàn)導致了人們發(fā)現(xiàn)了膜結合RAS-GTP募集RAF上膜，從而產生激活效應激酶。同很多別的激酶一樣，RAF家族成員通過二聚化、磷酸化和非磷酸化調控。BRAF-BRAF和CRAF-CRAF二聚體以及BRAF-CRAF異二聚體都已被證明。ERK等下游信號的反饋磷酸化調節(jié)可以部分地去二聚化。 在2002年，研究發(fā)現(xiàn)BRAF在很多不同類型腫瘤中都發(fā)生了突變，這使得人們對于BRAF的功能理解前進了一大步。尤其是，大多數(shù)突變都發(fā)生在同一個密碼子中，即密碼子600，最典型的是由谷氨酸代替了纈氨酸（V600E突變）。這一密碼子處于BRAF的活性環(huán)中，這一環(huán)狀結構被發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)激酶中都用于調控激酶活性，而突變（通常為V600E）的發(fā)生可以最終促進激酶活性，從而驅動腫瘤細胞增殖。并且這一突變在大約半數(shù)的黑素瘤中以及其他許多腫瘤類型中出現(xiàn)。 雖然BRAF已經成為了一個抗腫瘤靶點，但是RAF激酶多年都無法產生結晶結構，阻礙了特異性化合物的識別。隨著對RAF家族的焦點轉向BRAF，以及sorafenib這個相對可能的抑制劑的出現(xiàn)，在2004年，首個晶體結構終于問世。就像下面要提到的，結構信息對于vemurafenib的發(fā)現(xiàn)非常重要。 這里我們將描述發(fā)現(xiàn)vemurafenib的方法論，以及對于最終導致其獲批用于BRAF突變型轉移性黑色素瘤治療的臨床前和臨床數(shù)據(jù)。 Scaffold為基礎的激酶抑制劑研發(fā) 激酶抑制劑是整個20世紀80和90年代，大多數(shù)大型制藥公司的研發(fā)重點。到21世紀初為止，傳統(tǒng)的利用高通量篩選大型化合物庫方法已發(fā)現(xiàn)了幾種抑制激酶活性的化合物類型，例如喹唑啉類、氨基嘧啶、羥吲哚、二芳基脲類。但是，這其中并沒有理想的活性用以抑制BRAF。Plexxikon公司探尋一種能夠識別針對激酶的新scaffolds（實際上是任何想要的有晶體結構的蛋白家族）的開發(fā)途徑，從而探尋新的化學空間以及新的結合形式。研究者應用這一scaffold為基礎的方法識別了新的激酶抑制劑。這一方法篩選了具有選擇性化學特性的小分子化合物，來最大化樣品的化學空間，從而得到了20000個化合物。然后應用生化試劑盒來讀取大量的動力學信號數(shù)據(jù)，再下一步應用共結晶的方法。通過激酶與化合物的共結晶結構可以清楚地找到真正結合的化合物，從而新的化合物類型被識別。根據(jù)這些結構信息，化學家、計算化學家以及結構生物學家們可以篩選出最佳的化合物前體，從而合理地進行改造。 為了構建一個針對BRAF的穩(wěn)定表達結晶系統(tǒng)，研究者設計了一個縮短的高溶解性的激酶片段。利用這一方法，確定了超過100個與BRAF結合的化合物的共結晶結構。通過反復修飾，在一年的時間里，就發(fā)現(xiàn)了vemurafenib和PLX4720（一種在嚙齒類中有更好藥代動力學的姐妹藥）。這兩個化合物具有最佳的結合力、選擇性和藥代動力學特征。 Vemurafenib的生物學特性 Vemurafenib在2005年早期首次合成。雖然，在生化試驗中，相對于野生型BRAF，它對于BRAF的V600E突變型的選擇性不顯著，但是，在黑色素瘤或者是結直腸癌細胞系試驗中，它對于突變型的選擇性是非常顯著的。這一顯著的細胞水平上的選擇性，可能部分地由BRAF突變細胞對MEK（MAPK/ERK 激酶，也叫MAPKK）抑制劑的高特異性來解釋。研究表明，如果BRAF是增殖的驅動因子，那么MAPK信號通路就對于細胞增殖非常重要。雖然vemurafenib和MEK抑制劑都抑制細胞增殖，但是它們的藥效動力學并不相同。MEK抑制劑無細胞差異地抑制ERK磷酸化，而vemurafenib僅抑制BRAF突變細胞的ERK磷酸化。 雖然vemurafenib對于不同組織來源的細胞系具有顯著差異，但是，vemurafenib對于BRAF600密碼子突變的細胞具有顯著的影響。從而，BRAF V600E黑色素瘤、結直腸癌和甲狀腺乳頭狀癌細胞系的增殖均可以被vemurafenib抑制。 當在體外實驗中對vemurafenib敏感的BRAF突變細胞系被異體移植到體內后，這些移植體仍然對于口服vemurafenib敏感。我們選擇了一個適度敏感的帶有 BRAFV600E突變的COLO205結直腸癌細胞系，來模擬典型的人類腫瘤探索vemurafenib藥理學特征。如圖17所示，當這些細胞被用于異體移植模型時，隨著vemurafenib口服劑量的增加，最初引起腫瘤停滯（~100μM•小時），隨后引起腫瘤衰減（~300μM•小時及以上）。 圖17異體移植模型中的vemurafenib試驗。BRAFV600E突變人源結直腸癌細胞系在免疫缺陷小鼠的側腹部生長。當腫瘤體積達到150mm3的時候，利用填喂法進行4星期3種vemurafenib濃度或者對照組口服給藥。出現(xiàn)了明顯的濃度依賴性腫瘤生長抑制，進行了藥代動力學評估，圖表中給出了第7天的AUC曲線下面積。在300 μM•小時出現(xiàn)腫瘤衰退，這一結果確定了一個臨床前藥物利用閾值，用以指導臨床試驗。 Vemurafenib結合的結構分析 共結晶化研究可以實現(xiàn)對于vemurafenib結合的分析研究。Vemurafenib與BRAFV600E突變蛋白的共結晶化研究表明BRAF形成二聚體。共結晶化在vemurafenib的發(fā)現(xiàn)過程中發(fā)揮重要的作用，使得以“錨定生長”為原則的scaffold為基礎的方法應用于藥物設計�！板^定生長”方法使得特異性結合突變型原癌基因的新一代激酶抑制劑產生，并且引進了一種新的激酶抑制劑類型作為工具化合物。 臨床藥理學 在最初的臨床試驗開始前，要先研究一種診斷試劑，用以識別擁有BRAF原癌基因的黑色素瘤（見BOX1）。 一旦vemurafenib由于它的有利潛能、選擇性和藥學特性被選為臨床研發(fā)候選藥物，那么接踵而來的是一系列臨床前研究，用以指導預測它在人體的安全性和藥代動力學�；谶@些成功的毒性和安全藥理學研究，一項《新藥研發(fā)申請》于2006年秋天被FDA存檔。幾乎同時，Plexxikon公司和羅氏簽署了一項合作協(xié)議，共同進行vemurafenib的臨床研究。 重構研究。Vemurafenib最初的形式是膠囊式結晶粉末（并且添加幾種常用的藥物佐劑來穩(wěn)定結構，提高生物利用度），可以通過口服給藥。這雖然適用于最初的臨床測試，但是不利于制造和貯存，同時晶體結構證明，最高溶解度不穩(wěn)定。為了提高溶解度和穩(wěn)定性，羅氏將vemurafenib重制入一種稱為微沉淀散裝粉（microprecipitated bulk powder）的非結晶材料�；谝豁椊】凳茉囌叩乃幋鷦恿W研究，微沉淀散裝粉制劑被證明，相對于晶體形式，在生物利用度上有6倍的增長。 I期劑量擴大試驗。劑量擴大I期安全性試驗(ClinicalTrials.gov identifier: NCT00405587)最初是用晶體粉末在一些學術醫(yī)院的實體腫瘤患者身上使用。由圖18所示，藥代動力學研究表明，在最初形式的藥物利用中，患者血藥濃度達到~200μM•小時的平衡水平，這遠低于臨床前腫瘤衰減的濃度閾值300μM•小時。但是，重構的vemurafenib使得劑量增加試驗重新啟動，起始劑量為原晶體形式劑量水平的十分之一（也就是160mg，每天兩次）。一共6個臨床試驗中心在招募富集患者群體，尤其是雙組織樣（也就是，用藥前和用藥中的樣品）都可以獲得的患者。由于對于新劑型藥品的延展性非常有信心，研究者當時預測下一劑量水平240mg 每天兩次可以達到300μM•小時的閾值，從而在BRAF突變主導腫瘤生長的患者體內首次看到腫瘤衰減。結果證明我們是正確的（圖18），從而提供了一個非常漂亮的轉化科學實例，由生化抑制，通過細胞水平到異體移植模型指導臨床試驗。 圖18 在人血漿中vemurafenib利用度的藥代動力學分析。a.最初的晶體形式是的藥物利用度達到了飽和。使得新劑型藥物迫在眉睫。在臨床前得到的300 μM•小時的腫瘤縮小劑量Y由虛線表示。b. vemurafenib重制后血藥濃度提高了六倍，并且沒有明顯的飽和現(xiàn)象。AUC：曲線下區(qū)域。 臨床有效性和安全性 黑色素瘤患者臨床試驗。Plexxikon公司研究者與臨床研究者確定I期臨床試驗中有很大的機會為轉移性黑色素瘤患者提供良好的臨床治療。所以，公司招募了32個患者進行黑色素瘤擴展試驗，以960mg 每天兩次的劑量（ClinicalTrials.gov identifier: NCT00405587）。達到了空前的81%的未證實總體應答率，而且，在腫瘤應答時間和延長總體存活率方面，960mg 每天兩次服藥的患者與BRAF野生型患者或者是服用輔助治療劑量的患者相比，其優(yōu)勢都是非常喜人的�；谶@些，Plexxikon公司和羅氏的研究者都自信地認為可以開始隨機臨床III期試驗，以及一個臨床II期試驗和其他I期試驗研究。 黑色素瘤臨床II期試驗的應答結果 臨床II期試驗的目標是在更多的擁有BRAF突變激活并且經過多種治療的黑色素瘤患者身上試驗vemurafenib的有效性和安全性（ClinicalTrials.gov identifier: NCT00949702）。一共招募了132名患者，包括10名BRAFV600K突變患者（其余為BRAFV600E突變患者，見BOX1）。一項獨立檢查評估的結果顯示，確認的總體應答率為53%，包括6%的完全應答。應答時間中值為6.7個月。 有趣的是，一些臨床應答是在患者服用vemurafenib大于6個月是被記錄。最重要的是，隨著這些患者被追蹤超過一年后，總體存活的中值為15.9個月，這與之前在轉移性黑色瘤患者的6~10個月相比具有很明顯地優(yōu)勢。 關鍵的臨床III期試驗 關鍵性III期試驗是針對大群體（675名患者）、隨機的、嚴格控制的試驗，用以評估vemurafenib作為單治療藥物，與達卡巴嗪相比，作用于不可切除的IIIc或IV期未經治療的黑色素瘤患者（都是BRAFV600E突變陽性）的有效性和安全性（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01006980）。 為了最少化患者對于對照組達卡巴嗪的應用，F(xiàn)DA建議III期統(tǒng)計分析計劃修訂為假定vemurafenib有更大的臨床優(yōu)勢。臨床III期試驗數(shù)據(jù)分析顯示，與達卡巴嗪組相比，vemurafenib組患者在存活時間上具有臨床上和統(tǒng)計學上的顯著提高（P <0.0001），并且在死亡率上也有63%的降低（風險比: 0.37）。 臨床藥效學 在臨床I期試驗中，一部分黑色素瘤患者有成對活組織樣品：一個是首次vemurafenib之前的樣品，一個是用藥14天后的樣品。這些樣品通過檢測ERK磷酸化來看BRAF通路，同時進行Ki67增殖染色和PET成像。所有可評估患者的應答都記錄在冊，并且顯著應答的案例在圖19中顯示。結果顯示：腫瘤衰減需要接近全部的此信號通路的抑制。初次試驗是研究100mg•小時劑量下的藥代動力學，如圖17，這一劑量下腫瘤處于停滯期，起初我們非常鼓舞地發(fā)現(xiàn)14天給藥后，pERK和Ki67染色有大于50%的降低，但是，并沒有出現(xiàn)腫瘤衰減，無惡化存活與對照組相比也基本沒有差異。 圖 19 服用vemurafenib患者的PET成像。PET成像可視化觀察18F-脫氧葡萄糖的攝取。a和b為兩個患者，左側為開始治療前，右側為用藥2周后。PET結果顯示，vemurafenib給藥后腫瘤代謝明顯阻滯。 但是，利用重構的vemurafenib后大大提高了利用率。從這些更高利用率患者樣品中達到的數(shù)據(jù)結果相當喜人：pERK和Ki67染色有大于80%的降低。圖20將腫瘤衰減比作pERK和Ki67染色的藥效終點降低。與更高的利用度和隨后的通路抑制相一致，在腫瘤暴露于這些更高的藥物劑量后，頻繁地出現(xiàn)了腫瘤衰減。 圖20 臨床I期的成對活組織樣品數(shù)據(jù)。來自于I期試驗的患者成對活組織樣品分析。一個樣品為給藥前的，一個為給藥2周后的。進行pERK和Ki67的免疫組化染色。Y軸表示的是這兩個標記物的抑制百分比，x軸表示的是vemurafenib的血漿水平。圖表顯示，即使是藥物濃度不到300 μM•小時的患者，這兩項指標的抑制率也>50%，籃圈內的患者是沒有出現(xiàn)腫瘤衰減的。插圖顯示了一個代表性的案例，一名患者在用藥14天后出現(xiàn)了54%的腫瘤縮減，其染色結果如圖。 由BRAF抑制劑揭露的RAF新生物特性 隨著這些具有前景的臨床結果的公布，Plexxikon公司的化合物對學術研究者們開放，從而可以開始更細致地研究BRAF抑制的重要作用。這些學術研究包括：探索BRAF突變腫瘤中的抑制機理和描述vemurafenib耐受的機理。他們也研究在BRAF突變缺乏的細胞中RAF抑制的效用。在過去的兩年中，超過200篇描述vemurafenib藥效的文章被發(fā)表。 許多實驗室已經驗證了vemurafenib選擇性地抑制多個BRAF突變的黑色素瘤、甲狀腺癌和結直腸癌細胞系中MAPK信號通路。對增殖的抑制和對凋亡的誘導在細胞系間具有相當大差異。 耐受機理。由于黑色素瘤細胞系對于vemurafenib的敏感度有很大差異，固有耐受的原因在某些研究中被提到。通過PTEN的缺失而引起的PI3K通路的激活發(fā)揮重要的作用，但并不能總是很好的預測vemurafenib的藥物敏感性。還有除了MAPK和PI3K通路之外的因子參與其中。其中一個因子已經被識別：通過眼癌蛋白腫瘤抑制子的細胞周期調控。 最近，在BRAFV600E結直腸癌中發(fā)現(xiàn)了一個固有耐受的重要原因：EGFR的激活。因此vemurafenib和EGFR拮抗劑的聯(lián)合應用提供了一個BRAF突變結直腸癌治療的新方案。 大多數(shù)黑色素瘤患者在vemurafenib治療期間會有一些程度的腫瘤衰減，但是通常在一年內就會復發(fā)。這暗示，BRAF抑制會出現(xiàn)獲得性耐受，很多不同的機理被闡述�？赡苁讉�被提議的機理就包括CRAF的表達。 在大量臨床前和臨床試驗中被記錄的第二個機理就包括NRAS的激活，NRAS是RAS原癌基因的同系物，并在一些原代黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)。而且，通過例如PDGFR和IGF1R等生長因子受體的上調也被提到。BRAF的擴增也可能發(fā)生，這一機理也用以解釋MEK抑制劑耐受。最近研究中還提到了HGF和其受體MET也參與vemurafenib的耐藥性。 MAPK激活的機理。由于vemurafenib的臨床成功性，在2010年，對于MAPK通路激活的矛盾機理在一系列文章中被提到。這些研究顯示，MAPK通路的激活需要上游生長因子通路的激活或者是RAS突變。如今，已普遍認為，RAF酶的二聚化是上游信號通路活化的決定因素。 未來方向 Vemurafenib的研發(fā)史充滿了啟示、成功和希望。但是，雖然有顯著的腫瘤衰減和無惡化生存率和總生存數(shù)上的增加，但如今，只有非常少的轉移性黑色素瘤患者被vemurafenib治愈。BRAF抑制，尤其是vemurafenib對于BRAF的抑制，給轉移性黑色素瘤患者提供了非常重要的治療選擇。其中應該被探索的想法是，在非晚期黑色素瘤患者身上進行vemurafenib的試驗，或者是輔助試驗。此外，也期望進行其他BRAF突變腫瘤類型的研究以及與其他治療進行聯(lián)合應用。 基于之前進行的耐藥性機理研究以及BRAF突變腫瘤的基本生物特性，許多不同的組合策略被推薦。由于MAPK通路經常在復發(fā)腫瘤中被重新激活，一個vemurafenib和MEK抑制劑的聯(lián)合用藥被批準，并且此類的研究也正在進行。此外，黑色素瘤和其他腫瘤對于PI3K通路的共依賴也建議我們將vemurafenib與PI3K、AKT或者mTOR的抑制劑聯(lián)合用藥。 并且與其他的臨床試驗相比，由vemurafenib研發(fā)中獲得的知識可以開拓用于下一代BRAF抑制劑的研發(fā)。 總的來說，我們相信vemurafenib的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)過程可以給將來的個性化藥物提供處方。其中材料包括：一個驅動癌基因，一個可以識別癌基因患者的診斷方法；一個可以特異地有效地抑制這一癌基因功能的藥物。未來的預想是：癌癥首先被驅動基因注解，然后一個針對這些關鍵驅動的藥物組合藥方被研發(fā)出來，從而治療患者。 BOX1 BRAF診斷發(fā)展 認識到了準確識別攜帶BRAF黑色素瘤患者的重要性，Plexxikon公司于2005年與羅氏分子系統(tǒng)合作（vemurafenib臨床試驗開始前一年）。 為了獲得一個穩(wěn)定可再生的試劑盒，要克服多重困難。首先，福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣品（FFPET）可以很好地保存不同質量和年齡的組織，也可以保存DNA聚合酶的內生性抑制劑，這可能干擾結果。尤其對于黑色素瘤樣品，內源性的黑色素成為了一個障礙。因此，提取FFPET中的DNA需要相當大的最優(yōu)化。PCR試劑的產生以及PCR分析的配置和最優(yōu)化都需要足夠的資源。而且，F(xiàn)FPET樣品由臨床試驗地點（或者是患者最初診斷的診所）向分析實驗室的運輸問題，以及及時的與臨床研究員交流結果，都面臨高度的時間敏感性考慮。 羅氏分子系統(tǒng)的科學家們發(fā)展了一種實時PCR分析來檢測BRAFV600E突變型。這種分析可以直接檢測FFPET中的BRAF突變。這一技術包括一對互補的引物來擴增V600密碼子周圍的BRAF序列，以及兩個熒光標記的探針。一個探針識別野生型DNA序列GTG，另一個識別突變型DNA序列GAG；每一個探針由不同的熒光標記。探針包括一個熒光標記和一個淬滅劑。如果探針與DNA序列正確地結合，則PCR聚合酶的核酸酶活性可以切斷淬滅劑，從而保持親和探針的熒光強度。由于野生型和突變型的探針在同一個試劑中，每個檢測反應都需要一個同進程對照。 BRAF試劑盒也有分析性能。輸入125ng包括5%突變的基因組DNA（由5 μm FFPET中獲得）可以產生>96%的命中率。它的特異性和敏感度遠遠高于傳統(tǒng)的測序。有趣的是，雖然這一試劑盒設計用于特異性地檢測V600E突變型，它也會偶然地檢測V600K或者是更稀有的V600D突變型。 診斷試劑的研發(fā)基本與vemurafenib的臨床研發(fā)同步。 隨著原型診斷試劑盒與臨床I期試驗同步研發(fā)，這一試劑盒被用作臨床II期和III期的注冊標準。進入臨床II期和III期的樣本也使得這一診斷試劑盒獲得批準。從BRAF試劑盒中獲得的數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)的Sanger測序相比較，有差異的數(shù)據(jù)進行更為敏感的深度測序分析（即454測序）。綜合數(shù)據(jù)在2011年5月提交到US監(jiān)管當局，這一診斷試劑盒在2011年8月獲得了市場批準，與vemurafenib的批準同期獲得。 宋巧玲 編譯 吳慧 校譯自 《Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer》 |
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