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癡夢瀟湘木蟲 (著名寫手)
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一個(gè)價(jià)值4.6億美元的II期抗心衰藥物 已有5人參與
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選擇性AT1受體調(diào)節(jié)劑：TRV120027（II期臨床） 研發(fā)企業(yè)：Trevena Inc.（http://www.trevenainc.com） 適應(yīng)癥：急性心力衰竭 化合物結(jié)構(gòu)：Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-D-Ala-OH 靶點(diǎn)：TRV120027是一種高活性、選擇性AT1R（angiotensinII type 1 receptor）配體，能拮抗AT1R介導(dǎo)的G蛋白信號(hào)通路，同時(shí)激活A(yù)T1R介導(dǎo)的β-arrestin信號(hào)通路。總的來說，TRV120027具有普通AT1激動(dòng)劑如AngII（血管緊張素II）的強(qiáng)心作用，又具有AngII拮抗劑的降壓作用。 體外活性： （1）TRV120027：EC50=17nM，只激活β-arrestin通路，不激活G蛋白通路。 AngII對(duì)照：EC50=9.7nM，同時(shí)激活G蛋白通路和β-arrestin通路。 （2）圖像邊緣檢測技術(shù)顯示，TRV120027能增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力，這一活性與AngII相當(dāng)，fractional Shortening增加30%（異丙腎上腺素增加50%）。 PD/PK： 小分子多肽，只能注射。 大鼠、狗：T1/2=2 min。 臨床前研究： （1）TRV120027能增加左心室壓力，與氯沙坦的作用相反。 （2）TRV120027能夠拮抗AngII的升血壓作用。 （3）TRV120027能降低平均動(dòng)脈壓（MAP），降幅與替米沙坦相當(dāng)。 （4）TRV120027能升高左室收縮末期壓（ESPVR），與替米沙坦的作用相反。 （5）替米沙坦顯著降低每搏輸出量，TRV120027無此作用。 （6）TRV120027不改變心率，不影響心電圖。 Ref: http://www.trevenainc.com/pdf/HFSA-2010-Poster-FINAL.pdf I期臨床研究： 采用隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)方案，靜脈輸注給藥，0.15 μg/Kg/min至20 μg/Kg/min七個(gè)劑量，評(píng)價(jià)TRV027對(duì)心臟、腎臟的影響。 （1）TRV027耐受性良好，20 μg/Kg/min劑量下仍然安全（預(yù)測治療劑量1 μg/Kg/min）。 （2）PK數(shù)據(jù)符合動(dòng)物模型，半衰期很短。 （3）TRV027能夠降低平均動(dòng)脈壓。 http://www.trevenainc.com/pdf/TRV027_HFSA_Sept_2012.pdf IIa期臨床研究： 采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，33名受試者分成安慰劑組、正常血漿腎素活性組、高血漿腎素活性組。 （1）TRV027能夠降低患者的平均動(dòng)脈壓（MAP）、肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）。 （2）TRV027不影響心率、心指數(shù)。 （3）停止輸注后，TRV027的作用迅速逆轉(zhuǎn)。 http://www.trevenainc.com/pdf/TRV027_ACC_Poster_March_2013.pdf 2013年5月9日，Trevena Inc.與Forest Laboratories, Inc.達(dá)成合作協(xié)議，F(xiàn)orest注資3000萬美元，根據(jù)未來進(jìn)展可能支付4.3億美元里程金，Trevena預(yù)計(jì)年底啟動(dòng)多中心IIb期臨床研究，將涉及500名以上患者。 http://investor.frx.com/press-re ... nce-collaborative-a 點(diǎn)評(píng)：急性心力衰竭兩項(xiàng)明顯的病理特征是血管縮窄和心力衰竭，而TRV120027通過拮抗G蛋白信號(hào)通路擴(kuò)張血管，通過激活β-arrestin通路增加心肌收縮力，同時(shí)無變時(shí)作用，不影響心電圖，簡直是為這一適應(yīng)癥量身定做的全新藥物。從IIa期臨床結(jié)果來看，停止注射該藥后似乎存在明顯的反彈現(xiàn)象（血壓迅速上升并超過用藥前的值），不知Forest作何考慮，難道是這筆交易低預(yù)付款高里程金的緣由？ [ Last edited by 癡夢瀟湘 on 2013-5-10 at 01:08 ] |
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5樓2013-05-11 09:19:48
weigan4110
鐵桿木蟲 (著名寫手)
兼職掙錢加微信shanghaiaqin
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6樓2013-05-11 18:15:03
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