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癡夢(mèng)瀟湘木蟲(chóng) (著名寫(xiě)手)
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Science：純化學(xué)方法合成重磅生物制品促紅細(xì)胞生成素 已有9人參與
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促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）是一種常見(jiàn)的抗癌輔助藥物，用于改善化療引起的貧血，上市產(chǎn)品有Procrit (Johnson & Johnson)、Epogen (Amgen)、Aranesp (Amgen)。EPO是一種含166個(gè)氨基酸的糖蛋白，Ser126、Asp24、Asp38、Asp83四個(gè)位點(diǎn)都能接上不同的糖基，從而產(chǎn)生了多種糖基化形式。 目前生物制品的生產(chǎn)大多依靠基因重組技術(shù)，這種方法得到的是多個(gè)糖基化形式的混合物，無(wú)法得到單一結(jié)構(gòu)的純品。然而研究顯示，EPO的糖基化形式對(duì)活性、穩(wěn)定性有影響，研究構(gòu)效關(guān)系、尋找最優(yōu)糖基化形式必須先得到單一形式EPO純品。為了解決這個(gè)問(wèn)題，斯隆-凱特林癌癥研究所完成了促紅細(xì)胞生成素的全合成，拿到EPO糖基化I型純品。 關(guān)于EPO的全合成見(jiàn)：Science. 2013, 342(6164), 1357-1360. Science對(duì)EPO全合成的點(diǎn)評(píng)見(jiàn)：Science. 2013, 342(6164), 1332-1333. EPO的全合成得益于自然化學(xué)連接技術(shù)（native chemical ligation, NCL），在溫和條件實(shí)現(xiàn)多肽鏈的選擇性連接，突破固相化學(xué)只能合成50個(gè)氨基酸長(zhǎng)度多肽的限制。傳統(tǒng)的NCL技術(shù)要求兩段多肽鏈在連接位點(diǎn)有半胱氨酸殘基，而EPO則不具備合適的半胱胺酸殘基，研究人員應(yīng)用斯克利普斯研究所報(bào)道的脫硫技術(shù)（metal-free desulfurization, MFD），在溫和條件下將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為丙氨酸，從而解決肽鏈組合連接的問(wèn)題。 關(guān)于自然化學(xué)連接技術(shù)見(jiàn)：Science. 1994, 266(5186), 776-779. 關(guān)于NCL-脫硫聯(lián)用連接肽鏈技術(shù)見(jiàn)：J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(4), 526-533. 關(guān)于多肽合成中的Cys-Ala轉(zhuǎn)化見(jiàn)：Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9248-9252. EPO合成的另一大難點(diǎn)是合成多糖側(cè)鏈，因?yàn)樘黔h(huán)上含有多個(gè)羥基，而EPO的N-苷側(cè)鏈有多個(gè)分枝，糖單元數(shù)目達(dá)到20，選擇性精確合成這樣的糖鏈比肽鏈難得多，沒(méi)有統(tǒng)一的building block和合成方法。 糖鏈合成后必須連接到肽鏈上，這也不是一件容易的事，麻省理工學(xué)院報(bào)道的convergent aspartylation完美地解決了這個(gè)問(wèn)題。 關(guān)于天冬氨酸與glycan-NH2的偶聯(lián)技術(shù)見(jiàn)：J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(23), 10531-10537. 化學(xué)與生物學(xué)之間本來(lái)就沒(méi)有嚴(yán)格的區(qū)分，化學(xué)合成中用生物酶催化已經(jīng)很常見(jiàn)，而現(xiàn)在更是用化學(xué)全合成制備生物制品。一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是，用化學(xué)合成生產(chǎn)的生物制品（蛋白、多肽等）該按生物制品申報(bào)還是化學(xué)藥物申報(bào)，CFDA似乎還沒(méi)有明確這個(gè)問(wèn)題。 |
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