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癡夢瀟湘木蟲 (著名寫手)
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[交流]
我對多柔比星熱敏脂質(zhì)體ThermoDox的一些看法 已有14人參與
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算是答古可ぷ版主，兩次在我帖子里提這件事。 2013年1月，Celsion公司的多柔比星熱敏脂質(zhì)體ThermoDox在III期臨床失敗，股價(jià)當(dāng)日暴跌80%，次日再跌12%。海正是多柔比星的主要原料藥廠家，自然與Celsion公司有些聯(lián)系，后來在ThermoDox臨床試驗(yàn)揭盲前下注500萬美元，賭該藥III期臨床試驗(yàn)成功，不想幾天后即宣告失敗，成為真正的冤大頭。更為傳奇的是，一位ID為Biotech Sage的投資人在2012年就預(yù)測到該藥III期臨床會失敗，因此重倉做空而大賺一筆。 關(guān)于傳奇預(yù)測見： http://seekingalpha.com/article/ ... rom-certain-outcome（英文） http://www.dxy.cn/bbs/topic/24828587（中文） 先介紹一下背景，肝細(xì)胞癌有一種療法叫射頻消融術(shù)（Radio Frequency Ablation, RFA），可以代替手術(shù)切除，特別適用于一些不能手術(shù)的患者。但RFA有個(gè)缺點(diǎn)，不能用于病灶太大的腫瘤，對于直徑≤ 3 cm的腫瘤RFA后復(fù)發(fā)率≤ 20%，對于直徑>3 cm的腫瘤RFA后復(fù)發(fā)率≥ 40%。因?yàn)镽FA會使腫瘤及周邊的溫度上升，所以Celsion公司有了一個(gè)主意，開發(fā)一種熱敏脂質(zhì)體，用它包裹化療藥物，從而選擇性地在肝臟升溫部位釋放，這便是ThermoDox的由來。 2008年2月29日，Celsion在IHPBA會議上公布I期臨床詳情： 試驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^劑量遞增試驗(yàn)，探索最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性（DLT）。 試驗(yàn)對象：9例肝細(xì)胞癌（HCC）+15例轉(zhuǎn)移性肝癌（MLC），入組條件是病灶數(shù)目<4、病灶直徑<7 cm，24例患者中位腫瘤大小為3.7 cm（1.7-6.5 cm），總共有28個(gè)（塊）腫瘤接受治療。 試驗(yàn)方案：患者分成20 mg/m2 (n=3)、30 mg/m2 (n=6)、40 mg/m2 (n=6)、50 mg/m2 (n=6)、60 mg/m2 (n=3)五個(gè)劑量組，在射頻消融術(shù)15 min前輸注ThermoDox，然后進(jìn)行30 min的射頻消融術(shù)。在治療前、治療后1個(gè)月、3個(gè)月，之后每隔3個(gè)月進(jìn)行一次CT掃描，作對比分析。 有效性：20例患者未發(fā)現(xiàn)局部腫瘤控制失敗跡象，3例患者在治療后第28天發(fā)現(xiàn)局部控制失敗，1例患者在治療后第9個(gè)月發(fā)現(xiàn)局部控制失敗。 安全性：3/4級毒性（嗜中性白血球減少癥）呈劑量依賴性，60 mg/m2組的2例患者達(dá)到DLT終點(diǎn)，MTD定為50 mg/m2。 Ref: http://celsion.com/files/TDox_phase_I_study_abstract.pdf Celsion公司在完成這項(xiàng)24例患者的I期臨床試驗(yàn)后，沒有開展其它試驗(yàn)，直接進(jìn)入700例患者的III期臨床試驗(yàn)，于是有了后來的失敗。對于Biotech Sage的做空分析，我有些同意但也有些不贊同。 第一，Celsion公司的主要問題是沒有開展II期臨床試驗(yàn)，且I期臨床試驗(yàn)病例太少，這點(diǎn)我完全贊同。III期研究的是原發(fā)性肝癌（肝細(xì)胞癌），在I期臨床中針對這個(gè)適應(yīng)癥的只有9個(gè)病例；另一方面，研究的目的是要證明RFA+ThermoDox用于病灶直徑>3 cm的患者，I期臨床沒有把這點(diǎn)作為入組條件。我沒有看到最原始的研究報(bào)告，不敢下結(jié)論，但懷疑9例肝細(xì)胞癌患者中可能根本就沒有病灶直徑>3 cm的，或者病灶直徑>3 cm的正好在失敗的那4例里面。因此I期有效性數(shù)據(jù)可能根本沒有意義，Celsion公司是直接裸III期，風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。 第二，關(guān)于“多柔比星對肝癌無效，因此ThermoDox對肝癌無效”，這點(diǎn)我不贊同。要證明多柔比星對肝癌有沒有效很簡單，拿肝癌細(xì)胞培養(yǎng)一下就好了，至于體外有效、體內(nèi)無效，可能是藥物吸收、代謝、分布等方面的問題，這是可以通過靶向制劑解決的。 第三，Biotech Sage所說的半衰期不到1小時(shí)應(yīng)該是對這個(gè)概念的理解有誤，但他的意思我同意，不能對ThermoDox期望太高。由于射頻消融術(shù)只進(jìn)行一次，也就是說ThermoDox也只輸注一次，對于手術(shù)、射頻消融術(shù)這種物理療法，一次就足夠了，但對于化學(xué)療法來說，這有點(diǎn)自欺欺人。因?yàn)門hermoDox對藥物的包裹率只有50%，也就是說有一半的藥物是裸露在血液中的，毒性不會降低太多，劑量不可能太大，肝臟中的藥物濃度不會太高，因此也不可能在2個(gè)小時(shí)內(nèi)將射頻消融術(shù)后殘余的癌細(xì)胞全部殺死。Celsion公司做到后期可能自己也有點(diǎn)得意忘形，又是孤兒藥、又是快速通道，需知當(dāng)時(shí)設(shè)計(jì)這個(gè)藥時(shí)就定位為射頻消融術(shù)輔助藥物，從中醫(yī)理論來說不是君藥。 第四，關(guān)于III期臨床由預(yù)定的600例增加到700例，我想這怪不得Celsion公司，只能怪日本的Yakult Honsha半路殺出來要與Celsion聯(lián)姻，增加的那100例我想就是日本的。我想指出的是，ThermoDox的III期臨床涉及11個(gè)國家/地區(qū)，對于這種同步開展的大規(guī)模國際臨床試驗(yàn)，Celsion這種小公司本來就不靠譜，綜合管理、協(xié)調(diào)上就是個(gè)問題，起碼也要拉個(gè)土豪狐假虎威啊，何況是沒有I、II期數(shù)據(jù)支撐的裸III。 [ Last edited by 癡夢瀟湘 on 2013-12-29 at 22:54 ] |
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6樓2013-12-30 08:41:36
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