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tgforce木蟲 (著名寫手)
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正大天晴達(dá)沙替尼、伊馬替尼火箭神速”之我見 轉(zhuǎn)載 已有32人參與
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正大天晴達(dá)沙替尼、伊馬替尼火箭神速”之我見(更新：梁董秘針對(duì)疑夕九個(gè)問(wèn)題的回復(fù)） 轉(zhuǎn)載 前日一個(gè)名為“凝夕”的博客文章：“天晴火箭PK雙鷺驢車”發(fā)表后一天之內(nèi)就被醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)、醫(yī)藥經(jīng)理人等微信平臺(tái)改編刪減后予以廣泛轉(zhuǎn)載。筆者是一個(gè)醫(yī)藥研發(fā)者也是老股民，對(duì)名為“凝夕”博客的內(nèi)容經(jīng)過(guò)分析后表達(dá)一下不同的觀點(diǎn)，供藥界同行甄別。 首先翻看最后面的附件表格，三家企業(yè)的申報(bào)注冊(cè)時(shí)間點(diǎn)。 施貴寶原研自2007年8月至2011年9月歷時(shí)4年才獲批準(zhǔn)。 收到正大天晴申報(bào)生產(chǎn)資料后三個(gè)月內(nèi)，在正大天晴排序314位就開始審評(píng)，后面每月都有“密切”的互動(dòng)：補(bǔ)充、審核、現(xiàn)考、校核、制證、發(fā)證等各環(huán)節(jié)，動(dòng)作行云流水，事情一氣呵成，感覺仿佛置回到了前一個(gè)時(shí)代的夢(mèng)境中。估計(jì)除了正大天晴的寶貝項(xiàng)目之外全國(guó)有這樣待遇的公司及項(xiàng)目幾乎無(wú)后來(lái)者。“凝夕”博主贊嘆的正大天晴火箭般神速，外人看來(lái)已不是速度快的問(wèn)題，其實(shí)是“無(wú)間距”。這樣倒也就容易理解雙鷺為什么是他們嘲笑的是驢車，還嘲笑雙鷺少一個(gè)抽打驢子的鞭子了。 但這鞭子和驢子在不同的人看來(lái)是不同的代表，有涵義，有深度，可聯(lián)想。高調(diào)的把別人貶為驢子，還要嘲笑要用鞭子。 你也不為“幫”過(guò)你的人現(xiàn)在太需要低調(diào)著想，下次別人怎敢?guī)湍惆�。讓我怎么說(shuō)你好呢！ 再說(shuō)說(shuō)驚嘆的正大天晴的藥價(jià)宣傳是原研的八分之一的事實(shí)實(shí)質(zhì) 施貴寶的“施達(dá)賽”是采用的買三增九和慈善機(jī)構(gòu)做贈(zèng)藥的銷售模式，患者每年只要先連續(xù)買三個(gè)月就可以在往后的九個(gè)月內(nèi)獲得免費(fèi)的“施達(dá)賽”藥品，這樣平攤下來(lái)每個(gè)年除以12個(gè)月計(jì)算每個(gè)月的藥價(jià)要在原來(lái)每月價(jià)格基礎(chǔ)上打25折即四分之一價(jià)格。 正大天晴的“伊泥舒”，由于沒有辦法采用贈(zèng)藥的模式銷售，只能將藥價(jià)參照施達(dá)賽的全年費(fèi)用（買三個(gè)月的價(jià)格）打折后平攤12個(gè)月的價(jià)格來(lái)銷售。國(guó)內(nèi)企業(yè)迄今為止由于商品銷售增值稅和所得稅法律規(guī)定限制，無(wú)法突破法律規(guī)定的原因，導(dǎo)致無(wú)法采取贈(zèng)藥的模式銷售。若是采取贈(zèng)藥，依照現(xiàn)行的稅法，企業(yè)非但要白貼藥的成本錢，但就這樣還不能免除贈(zèng)送的藥物按藥品零售價(jià)來(lái)計(jì)征銷售的增值稅和企業(yè)所得稅，否則就會(huì)構(gòu)成偷逃稅的犯罪。 大家也可以粗算，加上增值稅、所得稅的稅費(fèi)，若采取買三增九的方式，大致是二十個(gè)患者治療，企業(yè)大致只能收三個(gè)患者的收益。所以施貴寶原研才是仁者！ 正大天晴的“伊泥舒”看似和BMS的“施達(dá)賽”每月的藥價(jià)相差約有八分之七，實(shí)為施達(dá)賽全年藥價(jià)買三增九后分?jǐn)傊?2個(gè)月后價(jià)格的二分之一。按年計(jì)算，采用正大天晴“伊泥舒”的每月藥價(jià)是施貴寶“施達(dá)賽”的一半左右。 若是“伊泥舒”采用每月藥價(jià)是“施達(dá)賽”的八分之一，并且也采用每年買三增九的做法，那就為血液病患者向“伊泥舒”的低價(jià)表示有保留地感激！ “伊泥舒”采用“施達(dá)賽”年花費(fèi)的藥價(jià)費(fèi)用一半的價(jià)格定位已經(jīng)很有競(jìng)爭(zhēng)力，但“伊泥舒”疑似在原料藥GMP證書還沒獲得之前（江蘇FDA網(wǎng)上至今沒有論證通過(guò)的信息公告）就搶著急吼吼地在上市，并做出這樣的欲蓋彌彰的價(jià)格宣傳，無(wú)非是為自己產(chǎn)品今后可能存在專利侵權(quán)被判罰停產(chǎn)時(shí)先做足悲情牌，博得同情的“愚論”做足鋪墊。原因分析如下：在達(dá)沙替尼項(xiàng)目上沒有檢索到正大天晴有任何技術(shù)突破及創(chuàng)新沒有任何專利申請(qǐng)或授權(quán)�！耙聊嗍妗辟|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“YBH03412013”中所列的特定雜質(zhì)A及B即為施貴寶在達(dá)沙替尼中間體化合物及制備專利CN200580011916.6（CN00806206.4的分案）中要求化合物保護(hù)的二個(gè)過(guò)程中間體。達(dá)沙替尼化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，在各種強(qiáng)制降解條件下不會(huì)降解成雜質(zhì)A及B這二個(gè)化合物，若“伊泥舒”不是采用施貴寶專利申請(qǐng)CN200580011916.6的制備路線來(lái)制備達(dá)沙替尼，有關(guān)物質(zhì)就不需要研究這二個(gè)雜質(zhì)。 施貴寶專利申請(qǐng)CN00806206.4目前已經(jīng)被駁回生效，但CN00806206.4專利申請(qǐng)?jiān)隈g回前依法又分出了母案的分案申請(qǐng)CN200580011916.6，目前施貴寶修改后的權(quán)利要求范圍正處于專利審查階段�！耙聊嗍妗彼械碾s質(zhì)A及B結(jié)構(gòu)是施貴寶該制備專利路線關(guān)鍵的必經(jīng)的中間體化合物，料定施貴寶不會(huì)放棄，否則他們的專利律師也會(huì)顯的太沒水平太不稱職了，同時(shí)也有放水嫌疑。此處僅是猜想，純屬杞人憂天。 所以“伊泥舒”的制備方法是否會(huì)涉及施貴寶的化合物專利及路線專利CN200580011916.6的侵權(quán)，還需用時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。 再說(shuō)“凝夕”博主“幫助”正大天晴斷定宣稱的正大天晴的達(dá)沙替尼化合物晶型肯定不侵權(quán)分析 施貴寶在中國(guó)申請(qǐng)并獲得授權(quán)的晶型及制備方法專利ZL200580011916.6已經(jīng)授權(quán)。專利申請(qǐng)同步公布的達(dá)沙替尼其它結(jié)晶晶型均為無(wú)法藥用的含有機(jī)溶媒的溶劑化合物的晶型。由于專利申請(qǐng)涵蓋多個(gè)無(wú)關(guān)聯(lián)的晶型發(fā)明，缺乏單一性，溶劑化合物又無(wú)藥用價(jià)值，所以施貴寶修改了權(quán)利要求的保護(hù)范圍放棄了其它溶劑化合物晶型獲得專利授權(quán)。ZL200580011916.6專利保護(hù)了達(dá)沙替尼的新晶型并公布了X-RPD，DSC，TGA特征圖譜。 正大天晴申報(bào)藥政注冊(cè)采取的討巧辦法是采用避開達(dá)沙替尼化合物含結(jié)晶水的表達(dá)方式，看似規(guī)避了施貴寶的晶型專利范圍，是把本來(lái)含結(jié)晶水的達(dá)沙替尼為了躲施貴寶專利將水分強(qiáng)制干燥掉不足一個(gè)結(jié)晶水的水分量。有的化合物將結(jié)晶水干燥掉后就會(huì)表現(xiàn)出化學(xué)及物理性質(zhì)不穩(wěn)定極易降解等結(jié)果，這樣的溜滑看似討巧例子太多，如阿德福韋酯結(jié)晶水的晶型例子就是典型案例。相信正大天晴對(duì)這個(gè)化合物的結(jié)晶水晶型印象尤為深刻。在無(wú)水或無(wú)定形的阿得福韋酯化學(xué)性質(zhì)實(shí)在不穩(wěn)定，被各地藥檢所抽查有關(guān)物質(zhì)嚴(yán)重不合格到處滅火不及后，干脆回過(guò)頭來(lái)把葛蘭素公司的晶型專利給連窩端了。在這之前，還為了無(wú)定形的愚蠢專利還和天津醫(yī)工院對(duì)簿公堂，調(diào)解下最后互不追究。此事放在現(xiàn)在即使天津醫(yī)工院把這個(gè)專利送給正大天晴他也不會(huì)要了�，F(xiàn)在，可能就不見得會(huì)有這樣的好事頭了。 對(duì)于達(dá)沙替尼化合物由于其在水及絕大部分溶劑除DMF、DMSO外溶解度極低，采用一般的不含水的有機(jī)溶媒結(jié)晶時(shí)難以溶解以及制備出的晶體均為溶劑化合物無(wú)法藥用，只有在有機(jī)溶媒含一定比例的水存在的情況下由于存在氫鍵的作用，這種條件下達(dá)沙替尼就會(huì)結(jié)晶出含一水合物的穩(wěn)定晶態(tài)而不出現(xiàn)溶劑化合物結(jié)晶態(tài)。達(dá)沙替尼一水合物在加熱至100度以上或80度以上減壓五氧化二磷助干的情況下會(huì)逐步直至全部失去結(jié)晶水，但放置過(guò)程中吸收空氣中的水就又會(huì)轉(zhuǎn)化至一水合物的穩(wěn)定態(tài)。 所以正大天晴采取的注冊(cè)策略就是強(qiáng)制干燥結(jié)晶水，申報(bào)資料寫1.5％的水份，原料藥又不對(duì)外賣的情況下，別人就無(wú)法判定是否專利侵權(quán)。這樣掩耳盜鈴的做法果真有用嗎，我想到有句俗話說(shuō)：走夜路吹口哨。 s 諫言“伊泥舒”雜質(zhì)研究的重大缺陷的分析 再看正大天晴達(dá)沙替尼的制備路線對(duì)應(yīng)的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，由于其是從A化合物和“羥乙基哌啶”化合物縮合生成達(dá)沙替尼，所用的“羥乙基哌啶”化合物無(wú)紫外吸收，又是在制備成品的最后一步使用，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中卻未將該中間體雜質(zhì)予以研究及嚴(yán)格控制。藥物的安全性和質(zhì)量的可控性存在明顯的重大的缺陷。是否如此？?jī)?nèi)行會(huì)有判斷。 正大天晴專利策略十分老道，偏對(duì)達(dá)沙替尼缺席。為何？ 正大天晴歷來(lái)異常重視專利申請(qǐng)，就連包裝盒樣稿都不放過(guò)，保護(hù)的銅墻鐵壁。若是正大天晴達(dá)沙替尼項(xiàng)目上有技術(shù)創(chuàng)新不要?jiǎng)e人教也就爭(zhēng)著申請(qǐng)專利了。既然正大天晴達(dá)沙替尼項(xiàng)目不侵施貴寶的專利，又不侵其他人的專利，該技術(shù)目前還沒有別的已知方法及道路讓大家參照著模仿，正大天晴不妨將自己創(chuàng)新的技術(shù)及成果申請(qǐng)專利，這樣在藥物銷售定價(jià)時(shí)還有加分，加深藥界對(duì)你是創(chuàng)新者首仿者的勝利者姿態(tài)的光輝印象。但正大天晴為什么放著這樣的得天獨(dú)厚的現(xiàn)成創(chuàng)新技術(shù)及成果優(yōu)勢(shì)不申請(qǐng)專利，外人似乎不太懂正大天晴的密宗招式，但經(jīng)驗(yàn)告訴我們：出師反常必有妖。 達(dá)沙替尼（北京雙鷺、正大天晴）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同之處列表對(duì)比 根據(jù)表格所列的各家產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不同之處的對(duì)比，雙鷺?biāo)帢I(yè)即便公開宣稱其達(dá)沙替尼產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于施貴寶或者正大天晴也是一目了然，理所當(dāng)然。“凝夕”博主恐嚇雙鷺的誹謗的官司要打就打吧。<b “伊泥舒”很好，但上面的嚴(yán)重缺陷也是明擺著，果真開發(fā)的有“凝夕”博主驚嘆的這樣好嗎，各位還是客觀分析自己判斷吧。 再看看引自“丁香園網(wǎng)站新藥討論版”上正大天晴的甲磺酸伊馬替尼項(xiàng)目的討論有深度的內(nèi)容，摘錄下來(lái)引至本文，一并奉上給大家思考判斷。 正大天晴的甲磺酸伊馬替尼項(xiàng)目的產(chǎn)品上市新聞通稿內(nèi)容： “近日，從國(guó)家藥監(jiān)局傳來(lái)消息，由江蘇正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的伊馬替尼及膠囊（商品名：格泥可）通過(guò)審評(píng)，獲得生產(chǎn)批件，正大天晴成為國(guó)內(nèi)首家獲得生產(chǎn)批件的企業(yè)。 正大天晴于2007年開始此產(chǎn)品的立項(xiàng)開發(fā)，歷時(shí)6年完成申報(bào)，經(jīng)過(guò)科研人員的不懈努力，不斷探索新的工藝路線，最終成功攻克技術(shù)壁壘，突破了原研廠家β、ε、δ等8種晶型的專利保護(hù)，研發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的α晶型（申請(qǐng)專利號(hào)：CN201210281256.5）。 在研發(fā)的過(guò)程中，科研人員嚴(yán)格質(zhì)量控制，采用HPLC、LC-MS、GS-MS、離子色譜等多種手段進(jìn)行檢測(cè)，按照歐洲藥品審評(píng)署（EMEA）的技術(shù)要求對(duì)全部雜質(zhì)，尤其對(duì)微量雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格控制，從而使總雜質(zhì)含量不足0.1%，微量雜質(zhì)含量不足百萬(wàn)分之二。 2011年底，正大天晴對(duì)自制產(chǎn)品進(jìn)行了人體生物等效性研究臨床實(shí)驗(yàn)，同時(shí)與原研產(chǎn)品進(jìn)行比較。研究結(jié)果表明，兩種制劑各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均為一致，自制制劑相對(duì)原研制劑的生物利用度為102.5%，正大天晴產(chǎn)品與進(jìn)口制劑的療效相當(dāng)，安全性指標(biāo)完全一致�！� 問(wèn)題一： 正大天晴聲稱的微量雜質(zhì)控制不超過(guò)2ppm，應(yīng)該就是指其成甲磺酸鹽時(shí)采用無(wú)水乙醇做為溶劑反應(yīng)生成并殘留的甲磺酸烷基酯。姑且相信這樣的反應(yīng)體系環(huán)境生成大量的甲磺酸烷基酯能被處理至2ppm以下，我想請(qǐng)教正大天晴的專家，在原料藥中的乙醇你們控制的限度是多少？若是API中有乙醇?xì)埩�，理論上就在制成片劑或膠囊后放置過(guò)程中會(huì)有生成甲磺酸烷基酯的可能！若當(dāng)乙醇在API中的限度是0ppm時(shí)，上述合理質(zhì)疑就可以排除。關(guān)鍵是API在實(shí)際控制乙醇?xì)埩魹?ppm能做得到嗎？大家自己判斷。 問(wèn)題二： 專利申請(qǐng)CN201210281256.5第11頁(yè)，說(shuō)明的伊馬替尼和甲磺酸的摩爾比17.2204：17.1857，成鹽是滴加甲磺酸和無(wú)水乙醇的混合物，在60度加α晶的晶種。我想請(qǐng)教正大天晴專家的是“滴加甲磺酸和無(wú)水乙醇的混合物”，這樣的制備工藝有質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QBD的起碼理念嗎？申請(qǐng)的晶型專利還在制備時(shí)加進(jìn)α晶的晶種，這樣的錯(cuò)誤是低級(jí)還是故意？即使α晶諾華沒有報(bào)導(dǎo)這樣能獲得α晶的晶型專利？ 問(wèn)題三： 明明是諾華發(fā)明的α晶型，比較了正大天晴的和諾華的是一樣的晶型。無(wú)論從制備方法還是制備所得的晶型本身都是諾華的發(fā)明或是發(fā)現(xiàn)，怎么會(huì)成了正大天晴發(fā)明的了呢？正大天晴宣稱的研發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利晶型這樣的結(jié)論是從哪兒得出的呢？ 再加一個(gè)問(wèn)題四： 甲磺酸伊馬替尼的生物藥劑學(xué)分類是幾類��？沒做這個(gè)項(xiàng)目的人不知，但這么高水平的正大天晴專家不會(huì)不知的。這樣的生物藥劑學(xué)分類的制劑若做出生物不等效的結(jié)果會(huì)讓人笑到岔氣的。要做這個(gè)制劑不出等效來(lái)就值得研究人的水平原因了。 甲磺酸伊馬替尼正大天晴做的有你們自己宣傳表現(xiàn)出高深莫測(cè)，那種勇攀高峰的勝者姿態(tài)的嗎？看了讓人泛起一陣雞皮疙瘩。 結(jié)語(yǔ)： 目前正大天晴卻以“伊泥舒”每盒藥價(jià)是原研“施達(dá)賽”的八分之一的宣傳來(lái)誤導(dǎo)社會(huì)輿論，蒙蔽大眾的眼睛，為自己可能在往后被判侵施貴寶專利權(quán)益情況下下市時(shí)博取部分人的同情，打悲情牌做足鋪墊。但另一方面，正大天晴這樣對(duì)施貴寶的專利權(quán)不管不顧，采用叢林法則任意使用，可謂是機(jī)關(guān)算盡。正大天晴在藥物研發(fā)上是有些區(qū)別與別人的業(yè)績(jī)，原因大家都有心里各自有譜。俗話說(shuō)了出來(lái)胡混遲早要還！ 正大天晴若是還清醒，還是回歸實(shí)事求是謙虛些好。且不要以為自己能做幾個(gè)藥就了不起，張牙舞爪，目中無(wú)序，欺世盜名。 我們國(guó)家所處已經(jīng)是法制時(shí)代，國(guó)家對(duì)專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)也和國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家一樣作為立國(guó)之本。國(guó)家及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展不會(huì)允許對(duì)他人的專利權(quán)益任意使用，還理直氣壯不以為恥反以為榮的野蠻境地；國(guó)家及社會(huì)的發(fā)展也決不會(huì)允許及容忍守法者還要被違法者嘲笑的狀況出現(xiàn)，這是挑戰(zhàn)嘲笑法制社會(huì)秩序的底線。 國(guó)家及社會(huì)倡導(dǎo)及希望的是各行各業(yè)有規(guī)則守法的有序運(yùn)行。在藥物研發(fā)及涉及專利侵權(quán)事情上，正大天晴體虛卻又太高調(diào)，不但對(duì)社會(huì)、對(duì)老百姓沒有益處，還會(huì)給CFDA和我國(guó)政府帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面影響及麻煩，甚至還會(huì)破壞國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的大好國(guó)際環(huán)境及局面。 原帖地址http://weibo.com/p/1001603737060568659927 梁董秘針對(duì)疑夕九個(gè)問(wèn)題的回復(fù)，以及疑夕對(duì)梁董秘的答復(fù)把互動(dòng)平臺(tái)的回復(fù)轉(zhuǎn)帖過(guò)來(lái)，請(qǐng)大家看一看。供學(xué)習(xí)參考使用：） 董秘在互動(dòng)平臺(tái)的評(píng)論和回復(fù)真是太直接，太犀利了！看來(lái)雙鷺?biāo)帢I(yè)這次是憋不住火了。也許梁董秘情緒有點(diǎn)小激動(dòng)，因此，有些回復(fù)可能略為直接，不過(guò)，事情說(shuō)得很清楚。這個(gè)回復(fù)不僅對(duì)判斷達(dá)沙有價(jià)值，也對(duì)以后的來(lái)拿，以及后續(xù)的可能突破專利的產(chǎn)品有價(jià)值。 這應(yīng)該不僅是董秘的態(tài)度，應(yīng)該也是徐明波的態(tài)度，否則，這么點(diǎn)明公司和博客作者名稱，并且潛臺(tái)詞這么豐富的內(nèi)容，董秘不會(huì)輕易放在網(wǎng)上的。有些回復(fù)實(shí)在是潛臺(tái)詞豐富，讓人回味。 1. 達(dá)沙替尼的專利問(wèn)題 原研廠家在中國(guó)申請(qǐng)了四個(gè)達(dá)沙替尼相關(guān)專利，即CN1989969、CN1348370、CN1764454、CN1980909，前三個(gè)專利目前都沒有權(quán)利，最后一個(gè)有授權(quán)即我們常說(shuō)的晶型專利。CN1980909提供了多種晶型的制備方法，包括一水合物、丁醇合物、純形式N-6、純形式T1H1-7，權(quán)利聲明只要求保護(hù)一水合物，也就是原研藥所用晶型。雙鷺?biāo)帢I(yè)（南京卡文迪許）自己研發(fā)了達(dá)沙替尼兩種晶型，并申請(qǐng)專利CN101891738進(jìn)行保護(hù)。 董秘回復(fù)： 陳述事實(shí)，卻未提及正大天晴是否擁有專利，也未提及正大天晴研發(fā)并擁有新的不同于原研廠和雙鷺?biāo)帢I(yè)的晶型。各位可以把已上市的正大天晴與原研廠的產(chǎn)品進(jìn)行晶型鑒定（片劑粉沫衍射），結(jié)果就會(huì)水落石出。在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題上，大家都應(yīng)該誠(chéng)實(shí)吧。 2. 正大天晴侵權(quán)嗎？ 正大天晴的達(dá)沙替尼是無(wú)水物，可能是直接用CN1980909中的方法制備，也可能是用自己的方法制備的，這要看它的工藝資料（企業(yè)秘密）才知道。但無(wú)論如何都不夠成侵權(quán)，因?yàn)樵芯蛯＠灰蟊Ｗo(hù)一水合物，其他的都沒有寫進(jìn)權(quán)利聲明。權(quán)利聲明范圍越小，專利往往越容易授權(quán)，原研廠家只報(bào)護(hù)它用到的晶型，沒有保護(hù)太多晶型來(lái)阻礙仿制藥的進(jìn)入。 董秘回復(fù)： 既然是否侵權(quán)要看工藝資料才知道，為何又?jǐn)嘌詿o(wú)論如何都不構(gòu)成侵權(quán)呢？疑夕你說(shuō)正大天晴的達(dá)沙替尼是無(wú)水物，可能直接用CN1980909中的方法或自己的方法制備，就能真的證明正大天晴上市的產(chǎn)品是無(wú)水物嗎? 這個(gè)問(wèn)題不難確認(rèn)。 判斷是否侵權(quán)應(yīng)該是鑒定已上市的產(chǎn)品。后附正大天晴原料、制劑與原研藥各自的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，請(qǐng)行業(yè)內(nèi)的專家看看，是否構(gòu)成侵權(quán)應(yīng)該不難判斷。取正大天晴已上市布貨的產(chǎn)品做一鑒定應(yīng)該沒什么難度。 不過(guò)有一個(gè)難題不知正大天晴是怎么解決的。上市的產(chǎn)品如你們宣傳的一樣就與申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致，按你們申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)了又怎么規(guī)避專利侵權(quán)問(wèn)題呢？?jī)蓚�(gè)關(guān)鍵雜志都是原研藥專利合成路線中受專利保護(hù)的中間體，這要如何解釋呢？ 疑夕你前面的辯解太蒼白無(wú)力了。當(dāng)然這完全可以騙騙不懂專業(yè)的眾多非專業(yè)人士。如果專業(yè)知識(shí)不夠也罷，但如果明白一切卻故意攪渾水、混淆視聽則是道德品質(zhì)的問(wèn)題。 3. 晶型對(duì)藥物療效的影響有多大？ 晶型對(duì)藥物療效是有影響的，原理如下：晶型影響藥物的穩(wěn)定性、水溶性和溶出度，溶出度影響藥物的生物利用度，生物利用度影響療效，如果兩種晶型生物利用度參數(shù)相似，可以認(rèn)定不影響療效。晶型影響藥物穩(wěn)定性及整個(gè)質(zhì)量控制，如果廠家能夠證明藥物質(zhì)量可控，則新晶型可接受。FDA/CFDA不認(rèn)為晶型對(duì)藥物有效性、安全性的影響達(dá)到必須通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)消除的程度，因此沒有設(shè)立改晶型的單獨(dú)注冊(cè)通道。 董秘回復(fù)： 達(dá)沙替尼BCS分類屬于II類--底溶高滲的藥物。藥物的吸收及療效評(píng)判的指標(biāo)和模擬的體外溶出釋放曲線有關(guān)。這個(gè)評(píng)判在模型建立的情況下，很容易評(píng)價(jià)。人家的專利晶型你不可以隨便使用，這是規(guī)矩。疑夕，你是專業(yè)人士，不該回避這一點(diǎn)。 ４. 正大天晴的產(chǎn)品劣于原研嗎？ 正大天晴采用無(wú)水物，而原研廠家沒有保護(hù)這種形式，很大可能是某一方面比不上一水合物，但不一定是生物利用度不好，也有可能是工藝成本較高，比如需要高溫除水。CFDA認(rèn)為正大天晴研發(fā)的達(dá)沙替尼穩(wěn)定性好，質(zhì)量及臨床療效與國(guó)外上市的制劑一致，這是官方認(rèn)定正大天晴的產(chǎn)品合格。雙鷺?biāo)帢I(yè)如果公開宣傳正大天晴的產(chǎn)品劣于原研，正大天晴可以以造謠誹謗起訴。 董秘回復(fù)： 看看原研藥、正大和雙鷺各家產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)這是一個(gè)不難回答的問(wèn)題。上面的辯解蒼白無(wú)力。用了“不一定”、“不好說(shuō)”等模糊措辭描述自己的無(wú)水物的生物利用度，也承認(rèn)仿制比不上原研（注意承認(rèn)自己是仿制），承認(rèn)原研廠家沒有保護(hù)無(wú)水物很大可能是某一方面比不上一水合物，只好用官方批了就是認(rèn)定的合格產(chǎn)品來(lái)辨解。 不過(guò)討論產(chǎn)品是否劣于或優(yōu)于原研，只需對(duì)比一下正大天晴的原料、片劑與原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就能明白一切。正大天晴是不是以仿制藥（與原研藥的資料一致）申報(bào)，對(duì)外宣傳又是另外一套呢？當(dāng)然CFDA審批不需考慮專利問(wèn)題，審批沒有問(wèn)題，但正大天晴銷售也不會(huì)有專利侵權(quán)問(wèn)題？ 當(dāng)然很多人不會(huì)想到，但有些企業(yè)對(duì)此輕車熟路。報(bào)的是報(bào)的，做的是做的，宣傳的是宣傳的。達(dá)沙替尼用此伎倆難道是第一個(gè)？ 疑夕，你們生產(chǎn)并已布局的產(chǎn)品是按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做的呢，還是按宣傳的做的？當(dāng)然你自己最清楚。 不要以為可以永遠(yuǎn)欺騙大眾。 ５. 雙鷺?biāo)帢I(yè)的產(chǎn)品優(yōu)于原研嗎？ 雙鷺?biāo)帢I(yè)雖然也是一水合物，但此一水合物非原研的一水合物，否則也不能拿到專利權(quán)，雙方優(yōu)劣五五開。問(wèn)題是根據(jù)現(xiàn)在的藥品注冊(cè)程序，仿制藥相比于原研藥只有劣于、不劣于兩種選擇，如果要證明仿制藥優(yōu)于原研藥，那不是單純比生物利用度能證明的，必須做隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，全面對(duì)比仿制藥與原研藥的安全性、有效性。我沒見過(guò)哪個(gè)藥單純靠改晶型就能顯著提升有效性、安全性，也不認(rèn)為雙鷺會(huì)花大力氣去冒險(xiǎn)，證明自己的比原研的好。在CFDA沒有認(rèn)可的情況下，雙鷺?biāo)帢I(yè)不能公開宣稱自己的產(chǎn)品優(yōu)于原研，現(xiàn)在投資人應(yīng)該考慮的是雙鷺的達(dá)沙替尼是否劣于原研，考慮其他的有些不著邊際。至于患者是否能感受到好晶型帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)，那簡(jiǎn)直比登天還難，再說(shuō)他們也沒有生命去把各廠家的藥都試一遍。 董秘回復(fù)： 很奇怪呀，既然承認(rèn)雙鷺?biāo)帢I(yè)的晶型專利為什么又說(shuō)仿制藥只有劣于不劣于兩種原則，硬把雙鷺拉到仿制的隊(duì)伍來(lái)？CFDA現(xiàn)在批準(zhǔn)你了還沒批準(zhǔn)雙鷺就說(shuō)明你比雙鷺好，雙鷺比你差？從你的論述看應(yīng)該也屬于專業(yè)人士吧，既然是專業(yè)人士就應(yīng)該說(shuō)話專業(yè)啊，歡迎大家將二者的產(chǎn)品質(zhì)量PK一下。 還是那句話，如果明白一切卻故意攪渾水、混淆視聽則是人品道德問(wèn)題。 ６. 雙鷺?biāo)帢I(yè)有專利是否意味有優(yōu)勢(shì)？ 專利授權(quán)意味著發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有顯著進(jìn)步，但這里的“進(jìn)步”是紙面上的，而不意味著在療效上有實(shí)質(zhì)進(jìn)步，我沒見過(guò)哪個(gè)專利因?yàn)闊o(wú)顯著進(jìn)步被訴無(wú)效。能夠認(rèn)證藥物有進(jìn)步的只有藥監(jiān)部門，但藥物不可能等FDA或CFDA批準(zhǔn)了才申請(qǐng)專利，因此在專利局眼里新的東西一般是有進(jìn)步的，畢竟以前沒做出來(lái)。我國(guó)專利藥是有定價(jià)優(yōu)勢(shì)的，但有專利不一定就按專利藥定價(jià)，比如你把藥品包裝盒申請(qǐng)專利，或者搞個(gè)新的藥品生產(chǎn)工藝，這些都是很容易的，想通過(guò)這種辦法賣高價(jià)卻是很難。雙鷺沒有能力證明自己的達(dá)沙替尼優(yōu)于原研，也就沒有證明自己的達(dá)沙替尼優(yōu)于正大天晴的，在這種情況下，所謂的專利就是一張廢紙。 董秘回復(fù)： 擁有專利當(dāng)然擁有優(yōu)勢(shì)！不錯(cuò)，目前國(guó)內(nèi)存在著大量垃圾專利，但是你暗示雙鷺專利沒什么價(jià)值、甚至拿包裝盒專利來(lái)比喻的做法很可笑，用你自己的話說(shuō)是不是吃不到葡萄說(shuō)葡萄酸？逐一分析你的論點(diǎn)相信投資者已清楚地看清了你的人品。你說(shuō)能夠認(rèn)證（應(yīng)是證明的意思吧）藥物有進(jìn)步的只有藥監(jiān)部門這話太低極了吧？證明藥品質(zhì)量和療效的只能依據(jù)全面的質(zhì)量檢測(cè)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，CFDA也據(jù)以此判斷吧。你說(shuō)雙鷺沒有能力證明雙鷺的產(chǎn)品優(yōu)于原研，你有能力證明雙鷺的產(chǎn)品劣于原研？！你說(shuō)不能證明優(yōu)于原研就不能證明優(yōu)于正大天晴，專利就是廢紙一張。這是你自己的邏輯！或是你能證明正大天晴產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于或等同于原研？或是你認(rèn)為CFDA首家批準(zhǔn)了你就證明了你優(yōu)于或等于原研？不該這么弱智吧？ 還是那句話，如果明白一切卻故意攪渾水、混淆視聽則是人品道德問(wèn)題。 ７. 雙鷺?biāo)帢I(yè)和正大天晴誰(shuí)是首仿？ 首仿是指國(guó)內(nèi)廠家上市的第一個(gè)非原研藥，后面的仿制藥都要參考它的價(jià)格定價(jià)，而且必須比它低，很明顯正大天晴是首仿，而且它定出的價(jià)格已經(jīng)出來(lái)了。首仿本來(lái)與注冊(cè)分類的3+3和3+6無(wú)關(guān)（與注冊(cè)分類中的新藥、仿制藥無(wú)關(guān)），需要說(shuō)明的是，正大天晴拿到文號(hào)靠的是CXHS1200205- CXHS1200208四個(gè)受理號(hào)，與雙鷺?biāo)帢I(yè)一樣，都是按3+3程序走的。正大天晴是2012年9月申報(bào)，到2013年拿到CFDA批準(zhǔn)文號(hào)，整整耗時(shí)一年，雙鷺是2014年4月申報(bào)，至少是明年才能批下來(lái)，況且現(xiàn)在市面上已經(jīng)有達(dá)沙替尼仿制藥了，CDE也不會(huì)太著急審評(píng)第二個(gè)，雙鷺老老實(shí)實(shí)排隊(duì)吧。 董秘回復(fù)： 本來(lái)我們一直低調(diào)，只是強(qiáng)調(diào)我們有專利，別人不可能繞過(guò)專利，從不多說(shuō)。但對(duì)方公然挑釁，為了我們的名譽(yù)就把該說(shuō)的都說(shuō)出來(lái)。還在混淆關(guān)鍵問(wèn)題！硬把雙鷺拉到仿制陣營(yíng)。你說(shuō)你是首仿規(guī)避了專利但如何解釋你與原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比？你斷言已經(jīng)有仿制藥上市雙鷺?biāo)帢I(yè)的要明年才能批下來(lái)。說(shuō)什么CDE不會(huì)著急審批，教訓(xùn)雙鷺去老老實(shí)實(shí)排隊(duì)。你真以為CFDA你是領(lǐng)導(dǎo)或是你家開的？你這種語(yǔ)言讓人浮想聯(lián)翩，是不是故意損害國(guó)家機(jī)關(guān)形象或故意抹黑，或著你有能力擺平所有事？你是不是有能力影響藥品的正常審評(píng)？ ８. 正大天晴定價(jià)太低嗎？ 正大天晴的達(dá)沙替尼定價(jià)只有原研的1/8，50 mg的70元/片，20 mg的35元/片，說(shuō)這個(gè)價(jià)格低的家里肯定沒有CML患者。我一直認(rèn)為仿制藥應(yīng)當(dāng)回歸成本價(jià)，但由于達(dá)沙替尼原研價(jià)高、患者少，加上正大天晴是首仿，這個(gè)價(jià)格還不算太高。正大天晴沒有把價(jià)格定太高，原因大概有三點(diǎn)：（1）我國(guó)患者普遍沒錢，定到原研的1/2也沒幾個(gè)人用得起，最終只能不用或者去地下市場(chǎng)，真正有錢的肯定也不在乎原研貴那么一點(diǎn)；（2）我國(guó)醫(yī)保不給天價(jià)藥報(bào)銷，價(jià)格10000元/月的仿制藥想進(jìn)醫(yī)保？你是美國(guó)來(lái)的吧；（3）價(jià)格低有利于市場(chǎng)推廣，CML是個(gè)慢性病，患者如果認(rèn)準(zhǔn)了一個(gè)牌子一般不換，正大天晴正好有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。 董秘回復(fù)： 該信息純屬誤導(dǎo)，揣著明白裝糊涂有意思嗎？你的定價(jià)是原研廠定價(jià)的1/8，但是否也象原研一樣買3贈(zèng)9呢？如果不是，你的定價(jià)只是原研實(shí)際價(jià)格的1/2吧，把自己偽裝得高大上一但被人扒掉外衣可怎么辦��？誣蔑雙鷺想吃獨(dú)食可有點(diǎn)笑話呀，正大天晴的一系列動(dòng)作不是想吃獨(dú)食，吃相也太難看了吧！ ９. 雙鷺?biāo)帢I(yè)輸在哪里？ 正大天晴與雙鷺?biāo)帢I(yè)的PK中，可以說(shuō)雙鷺?biāo)帢I(yè)完敗，現(xiàn)在只能眼睜睜地看著正大天晴的產(chǎn)品進(jìn)入各個(gè)省市銷售，而自己的還在CDE排隊(duì)。兩個(gè)廠家?guī)缀跬瑫r(shí)申報(bào)臨床，同樣都是異于原研的晶型，但最終的產(chǎn)出卻相差了兩年，雙鷺應(yīng)當(dāng)深刻反思自己為什么做得那么慢？（個(gè)人猜測(cè)原因，一種可能是研發(fā)效率不高，另一種可能是雙鷺的一水合物本身就不如原研的。）雙鷺確實(shí)是有想法的，申報(bào)晶型專利無(wú)非是要吃獨(dú)食，但不應(yīng)該輕視對(duì)手的研發(fā)能力，你能解決晶型問(wèn)題，別人會(huì)可能會(huì)解決。該快的就應(yīng)該全力去做，對(duì)于仿制藥而言，搶先機(jī)比吃獨(dú)食更加重要，雙鷺以為有專利就萬(wàn)事無(wú)憂，結(jié)果馬失前蹄。不少人說(shuō)正大天晴仿制的伊馬替尼、達(dá)沙替尼這不好、那不好，屬于吃不到葡萄說(shuō)葡萄酸，對(duì)于普通癌癥患者而言，能早日用上仿制藥，能早日拿醫(yī)保報(bào)銷，那就是天大的好事了，做得好但吃不到有毛用？ 董秘回復(fù)： 現(xiàn)在言勝敗太早了吧？你說(shuō)雙鷺輕視了對(duì)手，不知是指輕視的是研發(fā)能力還是公關(guān)能力？你說(shuō)雙鷺能解決晶型問(wèn)題，別人也可能解決，不排除你去隨便申請(qǐng)一個(gè)晶型專利。但也不排除個(gè)別企業(yè)用這個(gè)晶型申請(qǐng)專利，做的卻是另一個(gè)晶型。 疑夕，只要你們生產(chǎn)上市的產(chǎn)品與你申報(bào)的所有資料完全一致又規(guī)避了專利，那么我佩服你！但如果你宣傳的與實(shí)際做的完全不一樣，而又以此成功阻擋了別家企業(yè)的話，那么我鄙視你！所有的藥企都會(huì)鄙視你！ 你說(shuō)雙鷺?biāo)帢I(yè)做得好但吃不到有毛用，你還有一點(diǎn)良知啊，知道雙鷺做得好，但一句有毛用又暴露了你的層次和修養(yǎng)。 最后奉勸你一句，不要逼人太甚，不要妄想以為狂擲金錢就能把堂堂國(guó)家政府部門擄為自己的辦事機(jī)構(gòu)。反腐炮聲隆隆，僥幸躲得了初一，還有十五。 焦點(diǎn)訪談這么快就淡忘了？記得當(dāng)時(shí)你們的人四處宣揚(yáng)：一切擺平了。真的嗎? 難道之前被黑企業(yè)的反擊還不能讓你們清醒一些？上帝讓你亡，先讓你瘋狂。 隨便一翻啊，看到了北京市高級(jí)人民法院（2014）高民終字第278號(hào)等民事裁定書，諸位可好好看看。 答雙鷺董秘 疑夕 http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10102uymy.html … 1. 正大天晴是否侵權(quán)，原研廠家最清楚，專利糾紛也在天晴與原研之間展開，我們都只是看客。 2. 正大天晴的產(chǎn)品何不合格，比不比得上原研，CFDA說(shuō)了算。 3. 我說(shuō)雙鷺原研優(yōu)劣五五開，仿制藥沒法證明自己療效比原研好，除非你有錢做頭對(duì)頭。 4. 雙鷺專利能否帶來(lái)市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，過(guò)幾年就能看出來(lái)，其實(shí)雙鷺自己也清楚。 5. 我沒有必要比雙鷺拉到仿制陣營(yíng)，中國(guó)創(chuàng)新藥圈子從來(lái)都不大。 6. 焦點(diǎn)訪談中的天晴、GSK是制藥的原罪，其實(shí)我也時(shí)刻提醒自己懺悔。 7. 我和天晴、雙鷺都不是利益相關(guān)方，確實(shí)有網(wǎng)友經(jīng)常問(wèn)，我才會(huì)用自己的知識(shí)解答，對(duì)錯(cuò)大家自己去分辨。 8. 我看了輝瑞普瑞巴林一案才明白，Teva比國(guó)內(nèi)仿制藥廠強(qiáng)的不僅是技術(shù)，還包括專利策略。 9. 我上無(wú)愧于天，下不怍于地，人品道德如何，你說(shuō)了不算。 10. 我最不怕的就是反腐 部分圖片無(wú)法顯示，可參考http://www.hfoom.com/view/20140728/21907.html |
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9樓2014-07-30 08:38:48
雁過(guò)無(wú)痕
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資深木蟲
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2樓2014-07-29 15:24:39
marktiger
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3樓2014-07-29 15:49:31
sunnybluesea
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5樓2014-07-29 16:15:22
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