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北京雙鷺PK正大天晴，撥開達沙替尼晶型的迷霧
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近日，正大天晴和北京雙鷺因達沙替尼晶型專利打起了口水戰(zhàn)，現(xiàn)轉(zhuǎn)載一篇別人的評論，誰對誰錯，還需要實實在在的數(shù)據(jù)說話。 【轉(zhuǎn)載】百時美施貴寶(BMS)，正大天晴和北京雙鷺作為國際和國內(nèi)優(yōu)秀的制藥公司，每家公司都有許多值得同行學習和借鑒的地方。近幾天關(guān)于“達沙替尼”沸沸揚揚的討論，關(guān)鍵是圍繞正大天晴和北京雙鷺的達沙替尼晶型是否具有創(chuàng)新性以及所生產(chǎn)的藥品是否侵犯原研藥公司BMS的晶型專利。 作為一家在制藥行業(yè)專業(yè)從事藥物晶型研究的公司，蘇州晶云無意為哪家公司站隊。本文旨在從學術(shù)和技術(shù)角度，對大家討論的幾個晶型進行分析，探討這三家公司所涉及的晶型之間的關(guān)系和相關(guān)問題，供大家參考。 1. 正大天晴開發(fā)的無水晶型穩(wěn)定嗎？是否侵犯BMS的晶型專利？ BMS在中國授權(quán)的晶型專利CN1980909只保護了單水合物晶型H1-7, 所以理論上只要正大天晴能夠如其所稱，開發(fā)的是無水晶型，并且能夠保證在原料藥和制劑生產(chǎn)中以及藥品保存中無水晶型足夠穩(wěn)定，不會轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡衔锞虷1-7, 則其產(chǎn)品不會對BMS侵權(quán)。 那么達沙替尼到底存在多少種無水晶型，這些無水晶型是否足夠穩(wěn)定呢？據(jù)晶型專利CN1980909的披露， H1-7干燥脫水后會變成一種無水晶型T1H1-7，其晶體結(jié)構(gòu)和H1-7十分相似，但該無水晶型暴露在空氣中或者較高的濕度下，很容易轉(zhuǎn)變回晶型H1-7, 所以該晶型的物理穩(wěn)定性并不理想，是一個較難生產(chǎn)和保存的晶型，如果產(chǎn)業(yè)化，侵犯BMS晶型H1-7專利的可能性較大。施達賽短文“正大天晴達沙替尼，伊馬替尼火箭神速之我見”中提到的，“正大天晴申報藥政注冊采取的討巧辦法是采用避開達沙替尼化合物含結(jié)晶水的表達方式，看似規(guī)避了BMS的晶型專利范圍，是把本來含結(jié)晶水的達沙替尼為了躲施貴寶專利將水分強制干燥掉不足一個結(jié)晶水的水分量”，猜測的是這種情況，但根據(jù)僅有的公開資料，尚不能判斷正大天晴是否開發(fā)了這個無水晶型T1H1-7。 當然，并不是每個無水晶型都需要通過水合物晶型脫水制備。比如BMS在專利CN1980909中公開的另外一個無水晶型N-6, 該晶型可以通過溶液結(jié)晶的方法直接制備，無需通過H1-7水合物脫水制備。無水晶型N-6，在一定濕度下會轉(zhuǎn)變成單水合物H1-7，但它是一個在動力學上相對穩(wěn)定的晶型，換句話說，如果嚴格控制其生產(chǎn)和儲存條件，無水晶型N-6有可能保持穩(wěn)定，在一定的條件和時間內(nèi)不會轉(zhuǎn)變成水合物晶型H1-7。另一方面，如果原料藥和制劑生產(chǎn)工藝以及保存條件控制不當，無水晶型N-6會有轉(zhuǎn)變成單水合物H1-7的風險，從而存在專利侵權(quán)的可能。 除了以上兩種無水晶型，國際專利上還報道了一些其它的無水晶型，比如US7973045（該專利目前未進入中國）中保護的晶型B。目前還不能判斷或確定正大天晴藥品中使用的是哪種晶型，要回答這個問題，可以通過XRPD/ssNMR等技術(shù)手段對藥品進行制劑中的晶型鑒定。 2． 北京雙鷺開發(fā)的是一個什么晶型？它是否可能侵犯BMS的晶型專利？ 現(xiàn)在來探討一下北京雙鷺開發(fā)的達沙替尼晶型。北京雙鷺是從南京卡文迪許引進技術(shù)，使用的是卡文迪許已授權(quán)CN20101902605專利中保護的晶型I（一水合物），此專利同時也公開了晶型II。 據(jù)該專利報道，卡文迪許被授權(quán)的晶型I是個一水合物，在熱重分析(TGA)中脫水3.60%，通過卡氏水分法測定的水含量為3.59%。且該單水合物在置于強脫水劑的密閉環(huán)境下會逐步失去（部分直至全部）結(jié)晶水，但將該失去部分結(jié)晶水的多晶型露置于空氣環(huán)境中一段時間后又會逐步恢復至晶型I一個結(jié)晶水的狀態(tài)。 對其公開的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)進行分析，可以發(fā)現(xiàn)其XRPD圖譜和BMS保護的晶型H1-7的XRPD圖十分相似但確有不同之處，從專利申報的角度看，確實具備新穎性。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，H1-7加熱到150度高溫脫水后得到的無水晶型XRPD圖剛好和卡文迪許報道的晶型I吻合。獨立研究表明，H1-7高溫脫水的無水晶型在常溫常濕下放置一段時間，會轉(zhuǎn)變回晶型H1-7。從技術(shù)層面來說，依據(jù)已經(jīng)公開的數(shù)據(jù)和分析，卡文迪許保護的水合物晶型I存在2個疑問。第一，其授權(quán)專利的晶型I是否真的是單水合物？從目前專利公開的數(shù)據(jù)來看，證明其是單水合物只有TGA和卡氏水分法兩個間接的方法，但此兩種方法并不能排除水分是無水晶型因為引濕性所致，技術(shù)上可以有不同的方法進行進一步的確認，比如通過濕度或者溫度控制的XRPD分析，以了解該晶型在不同的溫度或者濕度下晶體結(jié)構(gòu)的變化，從而間接了解其是否含有結(jié)晶水，或者通過單晶的培養(yǎng)和結(jié)構(gòu)解析來確定其晶體結(jié)構(gòu)。第二，是否有可能卡文迪許專利中保護的晶型I的XRPD圖剛好是在濕度較低的環(huán)境中得到的？也就是說它對應(yīng)的剛好就是晶型H1-7高溫脫水后所得的無水晶型，而其TGA和卡氏水分的結(jié)果可能是無水晶型吸水后已經(jīng)轉(zhuǎn)變成晶型H1-7的情況下所測得的數(shù)據(jù)。具體是否如此，在沒有更多的分析數(shù)據(jù)之前，無法做出準確判斷。 根據(jù)以上分析，無論卡文迪許保護的晶型I是一水合物晶型還是H1-7高溫脫水后得到的無水晶型，其晶型在原料藥和制劑生產(chǎn)以及藥品儲存中的穩(wěn)定性都存在一定的不確定性，存在著轉(zhuǎn)變成BMS保護的專利晶型H1-7 的可能性及風險。當然，從技術(shù)上我們也并不能排除北京雙鷺在工藝和包裝上進行了嚴格控制，能夠有效避免其晶型轉(zhuǎn)變成BMS的專利晶型H1-7，從而規(guī)避專利侵權(quán)風險。 如前所述，要真正回答正大天晴或北京雙鷺到底用的是哪個晶型，是否有對BMS的專利侵權(quán)，可以通過XRPD/ssNMR等技術(shù)手段對原料藥或藥品進行晶型鑒定。 對于達沙替尼的晶型問題或者藥物的晶型問題，感興趣的同行，歡迎隨時交流。蘇州晶云致力于利用先進的藥物晶型技術(shù)，幫助國內(nèi)外制藥企業(yè)更快的將高質(zhì)量的創(chuàng)新藥和仿制藥推向上市。讓病人用上好藥，讓創(chuàng)新企業(yè)的專利技術(shù)得到保護，讓中國的藥物研發(fā)環(huán)境更加公平公正，這是每個從事藥物研發(fā)人的夢想，讓我們一起努力！ 免責申明： 本文的任何觀點以及分享的研究結(jié)果都是蘇州晶云根據(jù)公開的學術(shù)文獻，專利以及對已經(jīng)公開的藥物展開的學術(shù)研究的結(jié)果，不涉及到和其中任何一家公司的合作成果。 |
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3樓2014-07-30 10:49:50
謝謝樓主！4樓2014-07-30 10:50:57
簡單回復
pzx10042樓
2014-07-30 10:40
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jiandanbo(金幣+1): 謝謝參與
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