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北京雙鷺PK正大天晴，撥開達(dá)沙替尼晶型的迷霧
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近日，正大天晴和北京雙鷺因達(dá)沙替尼晶型專利打起了口水戰(zhàn)，現(xiàn)轉(zhuǎn)載一篇別人的評論，誰對誰錯，還需要實實在在的數(shù)據(jù)說話。 【轉(zhuǎn)載】百時美施貴寶(BMS)，正大天晴和北京雙鷺作為國際和國內(nèi)優(yōu)秀的制藥公司，每家公司都有許多值得同行學(xué)習(xí)和借鑒的地方。近幾天關(guān)于“達(dá)沙替尼”沸沸揚(yáng)揚(yáng)的討論，關(guān)鍵是圍繞正大天晴和北京雙鷺的達(dá)沙替尼晶型是否具有創(chuàng)新性以及所生產(chǎn)的藥品是否侵犯原研藥公司BMS的晶型專利。 作為一家在制藥行業(yè)專業(yè)從事藥物晶型研究的公司，蘇州晶云無意為哪家公司站隊。本文旨在從學(xué)術(shù)和技術(shù)角度，對大家討論的幾個晶型進(jìn)行分析，探討這三家公司所涉及的晶型之間的關(guān)系和相關(guān)問題，供大家參考。 1. 正大天晴開發(fā)的無水晶型穩(wěn)定嗎？是否侵犯BMS的晶型專利？ BMS在中國授權(quán)的晶型專利CN1980909只保護(hù)了單水合物晶型H1-7, 所以理論上只要正大天晴能夠如其所稱，開發(fā)的是無水晶型，并且能夠保證在原料藥和制劑生產(chǎn)中以及藥品保存中無水晶型足夠穩(wěn)定，不會轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡衔锞虷1-7, 則其產(chǎn)品不會對BMS侵權(quán)。 那么達(dá)沙替尼到底存在多少種無水晶型，這些無水晶型是否足夠穩(wěn)定呢？據(jù)晶型專利CN1980909的披露， H1-7干燥脫水后會變成一種無水晶型T1H1-7，其晶體結(jié)構(gòu)和H1-7十分相似，但該無水晶型暴露在空氣中或者較高的濕度下，很容易轉(zhuǎn)變回晶型H1-7, 所以該晶型的物理穩(wěn)定性并不理想，是一個較難生產(chǎn)和保存的晶型，如果產(chǎn)業(yè)化，侵犯BMS晶型H1-7專利的可能性較大。施達(dá)賽短文“正大天晴達(dá)沙替尼，伊馬替尼火箭神速之我見”中提到的，“正大天晴申報藥政注冊采取的討巧辦法是采用避開達(dá)沙替尼化合物含結(jié)晶水的表達(dá)方式，看似規(guī)避了BMS的晶型專利范圍，是把本來含結(jié)晶水的達(dá)沙替尼為了躲施貴寶專利將水分強(qiáng)制干燥掉不足一個結(jié)晶水的水分量”，猜測的是這種情況，但根據(jù)僅有的公開資料，尚不能判斷正大天晴是否開發(fā)了這個無水晶型T1H1-7。 當(dāng)然，并不是每個無水晶型都需要通過水合物晶型脫水制備。比如BMS在專利CN1980909中公開的另外一個無水晶型N-6, 該晶型可以通過溶液結(jié)晶的方法直接制備，無需通過H1-7水合物脫水制備。無水晶型N-6，在一定濕度下會轉(zhuǎn)變成單水合物H1-7，但它是一個在動力學(xué)上相對穩(wěn)定的晶型，換句話說，如果嚴(yán)格控制其生產(chǎn)和儲存條件，無水晶型N-6有可能保持穩(wěn)定，在一定的條件和時間內(nèi)不會轉(zhuǎn)變成水合物晶型H1-7。另一方面，如果原料藥和制劑生產(chǎn)工藝以及保存條件控制不當(dāng)，無水晶型N-6會有轉(zhuǎn)變成單水合物H1-7的風(fēng)險，從而存在專利侵權(quán)的可能。 除了以上兩種無水晶型，國際專利上還報道了一些其它的無水晶型，比如US7973045（該專利目前未進(jìn)入中國）中保護(hù)的晶型B。目前還不能判斷或確定正大天晴藥品中使用的是哪種晶型，要回答這個問題，可以通過XRPD/ssNMR等技術(shù)手段對藥品進(jìn)行制劑中的晶型鑒定。 2． 北京雙鷺開發(fā)的是一個什么晶型？它是否可能侵犯BMS的晶型專利？ 現(xiàn)在來探討一下北京雙鷺開發(fā)的達(dá)沙替尼晶型。北京雙鷺是從南京卡文迪許引進(jìn)技術(shù)，使用的是卡文迪許已授權(quán)CN20101902605專利中保護(hù)的晶型I（一水合物），此專利同時也公開了晶型II。 據(jù)該專利報道，卡文迪許被授權(quán)的晶型I是個一水合物，在熱重分析(TGA)中脫水3.60%，通過卡氏水分法測定的水含量為3.59%。且該單水合物在置于強(qiáng)脫水劑的密閉環(huán)境下會逐步失去（部分直至全部）結(jié)晶水，但將該失去部分結(jié)晶水的多晶型露置于空氣環(huán)境中一段時間后又會逐步恢復(fù)至晶型I一個結(jié)晶水的狀態(tài)。 對其公開的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)其XRPD圖譜和BMS保護(hù)的晶型H1-7的XRPD圖十分相似但確有不同之處，從專利申報的角度看，確實具備新穎性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，H1-7加熱到150度高溫脫水后得到的無水晶型XRPD圖剛好和卡文迪許報道的晶型I吻合。獨(dú)立研究表明，H1-7高溫脫水的無水晶型在常溫常濕下放置一段時間，會轉(zhuǎn)變回晶型H1-7。從技術(shù)層面來說，依據(jù)已經(jīng)公開的數(shù)據(jù)和分析，卡文迪許保護(hù)的水合物晶型I存在2個疑問。第一，其授權(quán)專利的晶型I是否真的是單水合物？從目前專利公開的數(shù)據(jù)來看，證明其是單水合物只有TGA和卡氏水分法兩個間接的方法，但此兩種方法并不能排除水分是無水晶型因為引濕性所致，技術(shù)上可以有不同的方法進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)，比如通過濕度或者溫度控制的XRPD分析，以了解該晶型在不同的溫度或者濕度下晶體結(jié)構(gòu)的變化，從而間接了解其是否含有結(jié)晶水，或者通過單晶的培養(yǎng)和結(jié)構(gòu)解析來確定其晶體結(jié)構(gòu)。第二，是否有可能卡文迪許專利中保護(hù)的晶型I的XRPD圖剛好是在濕度較低的環(huán)境中得到的？也就是說它對應(yīng)的剛好就是晶型H1-7高溫脫水后所得的無水晶型，而其TGA和卡氏水分的結(jié)果可能是無水晶型吸水后已經(jīng)轉(zhuǎn)變成晶型H1-7的情況下所測得的數(shù)據(jù)。具體是否如此，在沒有更多的分析數(shù)據(jù)之前，無法做出準(zhǔn)確判斷。 根據(jù)以上分析，無論卡文迪許保護(hù)的晶型I是一水合物晶型還是H1-7高溫脫水后得到的無水晶型，其晶型在原料藥和制劑生產(chǎn)以及藥品儲存中的穩(wěn)定性都存在一定的不確定性，存在著轉(zhuǎn)變成BMS保護(hù)的專利晶型H1-7 的可能性及風(fēng)險。當(dāng)然，從技術(shù)上我們也并不能排除北京雙鷺在工藝和包裝上進(jìn)行了嚴(yán)格控制，能夠有效避免其晶型轉(zhuǎn)變成BMS的專利晶型H1-7，從而規(guī)避專利侵權(quán)風(fēng)險。 如前所述，要真正回答正大天晴或北京雙鷺到底用的是哪個晶型，是否有對BMS的專利侵權(quán)，可以通過XRPD/ssNMR等技術(shù)手段對原料藥或藥品進(jìn)行晶型鑒定。 對于達(dá)沙替尼的晶型問題或者藥物的晶型問題，感興趣的同行，歡迎隨時交流。蘇州晶云致力于利用先進(jìn)的藥物晶型技術(shù)，幫助國內(nèi)外制藥企業(yè)更快的將高質(zhì)量的創(chuàng)新藥和仿制藥推向上市。讓病人用上好藥，讓創(chuàng)新企業(yè)的專利技術(shù)得到保護(hù)，讓中國的藥物研發(fā)環(huán)境更加公平公正，這是每個從事藥物研發(fā)人的夢想，讓我們一起努力！ 免責(zé)申明： 本文的任何觀點(diǎn)以及分享的研究結(jié)果都是蘇州晶云根據(jù)公開的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，專利以及對已經(jīng)公開的藥物展開的學(xué)術(shù)研究的結(jié)果，不涉及到和其中任何一家公司的合作成果。 |
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23樓2014-07-30 11:20:31
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