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有機分析木蟲 (正式寫手)
金蟲
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[交流]
國內(nèi)卡格列凈晶型專利分析 已有6人參與
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近年來，世界各地的糖尿病患者中有90%的人患有2型糖尿病。2型糖尿病的抑制劑中，尤以Invokana(卡格列凈的商品名)為首的“重磅炸彈”新藥為廣大患者受歡迎。 卡格列凈的化合物專利未被中國專利局批準(zhǔn)的原因尚不討論，這卻給國內(nèi)的仿制藥公司帶來些許曙光，因此，國內(nèi)的各大仿制藥公司爭搶仿制的機會，而找到新的晶型無疑是給自己獲取機會的增加了籌碼。本貼試圖從各個公司發(fā)表的晶型專利著手，分析突破原研晶型的專利的情況。本帖不涉及任何公司利益和機密。 首先，原研詹森藥業(yè)有限公司中卡格列凈的晶型專利是從日本的田邊三菱制藥株式會社購得，在中國的申請日2009年5月21日，專利號為CN 102675380 A�；衔锟ǜ窳袃舻慕Y(jié)晶態(tài)是個半水合物[TGA測得的失重為1.705%（理論失重為1.98%）], 熔點為97~100度，可能是個隔離水合物，而非管道水合物。 2theta值（以Cu Kα測得）：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。原研也成功制備了該晶型，而且結(jié)晶條件比較適合工藝開發(fā)。 最早進入中國專利申請的非原研公司是臺灣的神龍股份有限公司，專利號CN 103889429，申請日是2012年10月30日，在他們的專利中有申請無定形的制備方法，以及和不同的氨基酸（D-脯氨酸，L-脯氨酸，L-苯丙氨酸）分別形成人體可接受的共晶的制備方法。不過，從專利的新穎性角度說是有了，應(yīng)該會被授權(quán)。但其實用性可能不是不大，一方面，無定形的制備方法可能保護起來也不是那么容易，畢竟制備無定形的方法太多了。另一方面，要開發(fā)共晶，可能無異于開發(fā)一個新藥，代價大，臨床結(jié)果也不確定一定好。 國內(nèi)公司最早申請晶型專利的是蘇州晶云藥物科技有限公司，專利號CN 103554092 A，申請日是2013年11月11號，他們發(fā)現(xiàn)了一個新的B晶型，是從乙醇和水的混合溶劑揮發(fā)得到，2theta值（以Cu Kα測得）：6.3±0.2、9.4±0.2、11.7±0.2、12.6±0.2、16.9±0.2及18.2±0.2熔點在約86~96度左右�？赡苁莻�水合物或乙醇溶劑合物，由于未提供更進一步的數(shù)據(jù)（TGA, KF等），所以，并未能確定其為何種溶劑合物，但均值得更進一步的開發(fā)，但還不確定該晶型的濕度穩(wěn)定性如何，需要進一步的評估，以及工藝開發(fā)的可開發(fā)性也需要進一步的評估。 同時，蘇州晶云藥物科技有限公司申請了另外兩個新的晶型，專利號CN 103588762 A,申請日為2013年11月27號，他們發(fā)現(xiàn)了晶型C 和D,晶型C是從四氫呋喃和水的混合溶劑中揮發(fā)得到，晶型C在N2保護下在80度加熱后得到晶型D，可能為水合物。但由于未提供更進一步的數(shù)據(jù)支持，所以，并未能確定其為何種溶劑合物，但均值得更進一步的開發(fā)，但還不確定該晶型的濕度穩(wěn)定性如何，需要進一步的評估，以及工藝開發(fā)的可開發(fā)性也需要進一步的評估。 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司在2013年12月13號也申請了無定形的制劑專利。未看到其無定形的制備方法。從報道的實驗數(shù)據(jù)看還不錯，不知道其穩(wěn)定性怎么樣，會不會一段時間后轉(zhuǎn)成原研的晶型，這樣可能侵犯了專利。 2014年4月1號，有齊魯制藥有限公司和天津大學(xué)共同開發(fā)的C晶型，其專利號為CN 103936725 A,其采用的結(jié)晶條件為乙醇或異丙醇中添加反溶劑和降溫結(jié)晶，以及丙酮和正丁醇的混合溶劑滴加反溶劑和降溫得到，DMF和正丙醇的混合溶劑滴加混合反溶劑和降溫得到晶型C，熔點為68度左右，2theta值（以Cu Kα測得）：3.42±0.2、6.57±0.2、12.75±0.2、15.87±0.2、19.86±0.2、24.39±0.2及24.85±0.2從專利數(shù)據(jù)看，XRPD峰型很粗糙，幾乎都是寬峰，DSC圖看上去有點像是混晶，不知道穩(wěn)定性怎么樣，進一步開發(fā)可能需要花精力。 2014年4月2號，安徽聯(lián)創(chuàng)藥物化學(xué)有限公司申請了卡格列凈半水合物的制備專利，專利號CN 103896930 A，采用添加晶種的方法得到純度比原研報道的更高純的的半水合物晶型。 2014年4月18號，蘇州井然醫(yī)藥科技有限公司申請了晶型III和晶型IV的專利，專利號CN 103936726 A，其采用的結(jié)晶條件為在室溫下加入正辛醇，析出固體，得到的是半正辛醇溶劑合物晶型III。晶型III在40度條件下，加入正庚烷攪拌后得到晶型IV，據(jù)專利的數(shù)據(jù)分析，晶型IV 是無水晶型，熔點在120度左右。并且在經(jīng)過DVS濕度循環(huán)后，吸濕性較小，仍為無水晶型，具有一定的穩(wěn)定性。 此貼僅代表個人觀點，不涉及任何商業(yè)利益，非喜勿拍！ |
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2樓2014-08-12 13:58:58
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分析的很厲害~這個品種現(xiàn)在國內(nèi)做的很多啊，新晶型還是有開發(fā)難度的。 4樓2014-10-27 09:31:14
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7樓2015-05-25 11:04:41
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