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有機(jī)分析木蟲 (正式寫手)
金蟲
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國(guó)內(nèi)卡格列凈晶型專利分析 已有6人參與
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近年來，世界各地的糖尿病患者中有90%的人患有2型糖尿病。2型糖尿病的抑制劑中，尤以Invokana(卡格列凈的商品名)為首的“重磅炸彈”新藥為廣大患者受歡迎。 卡格列凈的化合物專利未被中國(guó)專利局批準(zhǔn)的原因尚不討論，這卻給國(guó)內(nèi)的仿制藥公司帶來些許曙光，因此，國(guó)內(nèi)的各大仿制藥公司爭(zhēng)搶仿制的機(jī)會(huì)，而找到新的晶型無(wú)疑是給自己獲取機(jī)會(huì)的增加了籌碼。本貼試圖從各個(gè)公司發(fā)表的晶型專利著手，分析突破原研晶型的專利的情況。本帖不涉及任何公司利益和機(jī)密。 首先，原研詹森藥業(yè)有限公司中卡格列凈的晶型專利是從日本的田邊三菱制藥株式會(huì)社購(gòu)得，在中國(guó)的申請(qǐng)日2009年5月21日，專利號(hào)為CN 102675380 A�；衔锟ǜ窳袃舻慕Y(jié)晶態(tài)是個(gè)半水合物[TGA測(cè)得的失重為1.705%（理論失重為1.98%）], 熔點(diǎn)為97~100度，可能是個(gè)隔離水合物，而非管道水合物。 2theta值（以Cu Kα測(cè)得）：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。原研也成功制備了該晶型，而且結(jié)晶條件比較適合工藝開發(fā)。 最早進(jìn)入中國(guó)專利申請(qǐng)的非原研公司是臺(tái)灣的神龍股份有限公司，專利號(hào)CN 103889429，申請(qǐng)日是2012年10月30日，在他們的專利中有申請(qǐng)無(wú)定形的制備方法，以及和不同的氨基酸（D-脯氨酸，L-脯氨酸，L-苯丙氨酸）分別形成人體可接受的共晶的制備方法。不過，從專利的新穎性角度說是有了，應(yīng)該會(huì)被授權(quán)。但其實(shí)用性可能不是不大，一方面，無(wú)定形的制備方法可能保護(hù)起來也不是那么容易，畢竟制備無(wú)定形的方法太多了。另一方面，要開發(fā)共晶，可能無(wú)異于開發(fā)一個(gè)新藥，代價(jià)大，臨床結(jié)果也不確定一定好。 國(guó)內(nèi)公司最早申請(qǐng)晶型專利的是蘇州晶云藥物科技有限公司，專利號(hào)CN 103554092 A，申請(qǐng)日是2013年11月11號(hào)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的B晶型，是從乙醇和水的混合溶劑揮發(fā)得到，2theta值（以Cu Kα測(cè)得）：6.3±0.2、9.4±0.2、11.7±0.2、12.6±0.2、16.9±0.2及18.2±0.2熔點(diǎn)在約86~96度左右�？赡苁莻�(gè)水合物或乙醇溶劑合物，由于未提供更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)（TGA, KF等），所以，并未能確定其為何種溶劑合物，但均值得更進(jìn)一步的開發(fā)，但還不確定該晶型的濕度穩(wěn)定性如何，需要進(jìn)一步的評(píng)估，以及工藝開發(fā)的可開發(fā)性也需要進(jìn)一步的評(píng)估。 同時(shí)，蘇州晶云藥物科技有限公司申請(qǐng)了另外兩個(gè)新的晶型，專利號(hào)CN 103588762 A,申請(qǐng)日為2013年11月27號(hào)，他們發(fā)現(xiàn)了晶型C 和D,晶型C是從四氫呋喃和水的混合溶劑中揮發(fā)得到，晶型C在N2保護(hù)下在80度加熱后得到晶型D，可能為水合物。但由于未提供更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持，所以，并未能確定其為何種溶劑合物，但均值得更進(jìn)一步的開發(fā)，但還不確定該晶型的濕度穩(wěn)定性如何，需要進(jìn)一步的評(píng)估，以及工藝開發(fā)的可開發(fā)性也需要進(jìn)一步的評(píng)估。 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司在2013年12月13號(hào)也申請(qǐng)了無(wú)定形的制劑專利。未看到其無(wú)定形的制備方法。從報(bào)道的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看還不錯(cuò)，不知道其穩(wěn)定性怎么樣，會(huì)不會(huì)一段時(shí)間后轉(zhuǎn)成原研的晶型，這樣可能侵犯了專利。 2014年4月1號(hào)，有齊魯制藥有限公司和天津大學(xué)共同開發(fā)的C晶型，其專利號(hào)為CN 103936725 A,其采用的結(jié)晶條件為乙醇或異丙醇中添加反溶劑和降溫結(jié)晶，以及丙酮和正丁醇的混合溶劑滴加反溶劑和降溫得到，DMF和正丙醇的混合溶劑滴加混合反溶劑和降溫得到晶型C，熔點(diǎn)為68度左右，2theta值（以Cu Kα測(cè)得）：3.42±0.2、6.57±0.2、12.75±0.2、15.87±0.2、19.86±0.2、24.39±0.2及24.85±0.2從專利數(shù)據(jù)看，XRPD峰型很粗糙，幾乎都是寬峰，DSC圖看上去有點(diǎn)像是混晶，不知道穩(wěn)定性怎么樣，進(jìn)一步開發(fā)可能需要花精力。 2014年4月2號(hào)，安徽聯(lián)創(chuàng)藥物化學(xué)有限公司申請(qǐng)了卡格列凈半水合物的制備專利，專利號(hào)CN 103896930 A，采用添加晶種的方法得到純度比原研報(bào)道的更高純的的半水合物晶型。 2014年4月18號(hào)，蘇州井然醫(yī)藥科技有限公司申請(qǐng)了晶型III和晶型IV的專利，專利號(hào)CN 103936726 A，其采用的結(jié)晶條件為在室溫下加入正辛醇，析出固體，得到的是半正辛醇溶劑合物晶型III。晶型III在40度條件下，加入正庚烷攪拌后得到晶型IV，據(jù)專利的數(shù)據(jù)分析，晶型IV 是無(wú)水晶型，熔點(diǎn)在120度左右。并且在經(jīng)過DVS濕度循環(huán)后，吸濕性較小，仍為無(wú)水晶型，具有一定的穩(wěn)定性。 此貼僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，不涉及任何商業(yè)利益，非喜勿拍！ |
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分析的很厲害~這個(gè)品種現(xiàn)在國(guó)內(nèi)做的很多啊，新晶型還是有開發(fā)難度的。 
4樓2014-10-27 09:31:14
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7樓2015-05-25 11:04:41
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