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mTOR信號通路及其抑制劑的研究
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一、 mTOR綜述 乳動物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）是一種非典型絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（ＰＩＫＫ）蛋白質(zhì)家族成員。ｍＴＯＲ進(jìn)化上相對保守，可整合營養(yǎng)、能量及生長因子等多種細(xì)胞外信號，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過程，在細(xì)胞生長和凋亡中發(fā)揮極為重要的作用。近年來，ｍＴＯＲ的生物學(xué)功能研究日益深入，特別是其與細(xì)胞凋亡及自噬、蛋白質(zhì)合成、免疫、細(xì)胞運動及代謝等的聯(lián)系越來越受到重視。 二、 信號通路圖  三、 mTOR Inhibitors BEZ235 (NVP-BEZ235, Dactolisib) ATP競爭性的抑制PI3K和mTOR，對p110α/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)均有抑制作用，IC50分別為4 nM/5 nM/7 nM/75 nM/6 nM，對ATR也有抑制作用，IC50為21 nM；但對Akt和PDK1抑制作用微弱。Phase 2。 Everolimus (RAD001)是一種mTOR抑制劑，作用于FKBP12，IC50為1.6-2.4 nM。 AZD8055是一種新型的，ATP競爭性的mTOR抑制劑，IC50為0.8 nM，與作用于PI3K亞型和ATM/DNA-PK相比，具有優(yōu)異的選擇性（約1000倍）。Phase 1。 GDC-0349是一種有效的，選擇性的，ATP競爭性的mTOR抑制劑，Ki為3.8 nM，比作用于PI3Kα和其他266種激酶的抑制效果高790倍。Phase 1。 XL388是一種高效的，ATP競爭性的mTOR選擇性抑制劑，IC50為9.9 nM，比作用于緊密相關(guān)的PI3K激酶選擇性高1000倍。 |
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