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Notch通路及其抑制劑介紹 已有1人參與
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一、 關(guān)于Notch通路 Notch信號通路廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物,在進(jìn)化上高度保守,通過相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。 Notch信號通路由Notch受體、Notch配體(DSL蛋白)、CSL (CBF-1,Suppressor of hairless,Lag的合稱)DNA結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等組成。1917年,Morgan及其同事在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)Notch基因,因該基因的部分功能缺失會在果蠅翅膀的邊緣造成缺刻(Notch)而得名。哺乳動物有4種Notch受體(Notch1- 4)和5種Notch配體(Delta-like 1, 3, 4,Jagged1和Jagged2)。Notch信號的產(chǎn)生是通過相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用,Notch蛋白經(jīng)過三次剪切,由胞內(nèi)段(NICD)釋放入胞質(zhì),并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL結(jié)合, 形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體,從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因,發(fā)揮生物學(xué)作用。 二、 信號通路圖 三、 相關(guān)抑制劑 FLI- 06是一種新型Nocth抑制劑,在HeLa NotchΔE - EGFP細(xì)胞, FLI -06阻止其加工和運輸。 FLI -06改變了APP的成熟模式,并取消今日在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)的突變APP能夠產(chǎn)生強勁的量β淀粉樣蛋白的脫落。 FLI- 06擾亂了高爾基體,并抑制分泌一般在從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER ),這是伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的小管到片形態(tài)過渡出口之前的工序。 LI- 06 ( 50微米)抑制斑馬魚胚胎內(nèi)源性Notch信號。 RO4929097是一種γ secretase抑制劑,IC50為4 nM,抑制Aβ40和Notch的細(xì)胞加工,EC50分別為14 nM和5 nM。Phase 2。 Semagacestat (LY450139)抑制Notch信號通路,IC50為14.1 nM。Phase 3。 |

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