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小木蟲論壇-學術科研互動平臺 » 生物醫(yī)藥區(qū) » 藥學 » 藥物化學 » Notch通路及其抑制劑介紹
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Notch通路及其抑制劑介紹 已有1人參與
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一、 關于Notch通路 Notch信號通路廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物，在進化上高度保守，通過相鄰細胞之間的相互作用調節(jié)細胞、組織、器官的分化和發(fā)育。 Notch信號通路由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）、CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱）DNA結合蛋白、其他的效應物和Notch的調節(jié)分子等組成。1917年，Morgan及其同事在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)Notch基因，因該基因的部分功能缺失會在果蠅翅膀的邊緣造成缺刻（Notch）而得名。哺乳動物有4種Notch受體（Notch1- 4）和5種Notch配體（Delta-like 1, 3, 4，Jagged1和Jagged2）。Notch信號的產生是通過相鄰細胞的Notch配體與受體相互作用，Notch蛋白經(jīng)過三次剪切，由胞內段（NICD）釋放入胞質，并進入細胞核與轉錄因子CSL結合, 形成NICD/CSL轉錄激活復合體，從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)轉錄抑制因子家族的靶基因，發(fā)揮生物學作用。 二、 信號通路圖 三、 相關抑制劑 FLI- 06是一種新型Nocth抑制劑，在HeLa NotchΔE - EGFP細胞， FLI -06阻止其加工和運輸。 FLI -06改變了APP的成熟模式，并取消今日在HEK293細胞中穩(wěn)定表達的突變APP能夠產生強勁的量β淀粉樣蛋白的脫落。 FLI- 06擾亂了高爾基體，并抑制分泌一般在從內質網(wǎng)（ER ），這是伴隨著內質網(wǎng)的小管到片形態(tài)過渡出口之前的工序。 LI- 06 （ 50微米）抑制斑馬魚胚胎內源性Notch信號。 RO4929097是一種γ secretase抑制劑，IC50為4 nM，抑制Aβ40和Notch的細胞加工，EC50分別為14 nM和5 nM。Phase 2。 Semagacestat (LY450139)抑制Notch信號通路，IC50為14.1 nM。Phase 3。 |
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2樓2016-04-20 21:58:20
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