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【生物制品干貨】抗體偶聯(lián)藥物嶄露頭角-附進(jìn)入臨床的藥物介紹
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【生物制品干貨】抗體偶聯(lián)藥物嶄露頭角-附進(jìn)入臨床的藥物介紹 2014-12-19 小F 咸達(dá)數(shù)據(jù) 導(dǎo)讀：抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）是將抗體和細(xì)胞毒性藥物通過偶聯(lián)子連接起來，抗體的靶向作用將細(xì)胞毒藥物靶向腫瘤，從而降低化療中常見的藥物非特異性的全身毒性。 2000年，首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研發(fā)）被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定，導(dǎo)致致死性毒性的產(chǎn)生，于2010年撤市。這使得本就不明朗的ADC藥物研究，更蒙上了一層陰影。然而，但是隨著Takeda/Seattle Genetics通過對(duì)原有技術(shù)的改進(jìn)，利用自己的抗體偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)了新型ADC，brentuximab vedotin（商品名Adcetris），并與2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。2013年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破，基因泰克/ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）被FDA批準(zhǔn)用于HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2）陽性乳腺癌，這是首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。隨著這兩個(gè)藥物的研發(fā)成功，ADC藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。 以下具體介紹目前在美國(guó)處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段的ADC藥物。 1.SC16LD6.5：該藥由StemCentRx公司研制，由一種名為SC16的抗體和一種名為D6.5的DNA損傷制劑組成。SC16靶向的蛋白能在大部分非小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，而D6.6是一種藥效很強(qiáng)的化療藥物，強(qiáng)烈損傷DNA結(jié)構(gòu)。目前，該藥正在美國(guó)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，招募非小細(xì)胞肺癌的患者。 2.SAR-408701：該藥由ImmunoGen公司和賽諾菲公司共同研制，其包含的抗體和藥物分別是癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5（CEACAM5，也稱CD66e）和美登素的衍生物。目前，其在美國(guó)正在開展晚期實(shí)體腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。 3.Resimmune：該藥又名A-dmDT390-bisFv（UCHT1），最初由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的兩位博士研制，后授權(quán)給Angimmune公司，用于治療淋巴瘤或T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫系統(tǒng)疾病。該藥的特殊之處在于，它是一個(gè)抗體-類毒素偶聯(lián)物，即把白喉類毒素黏附到一個(gè)抗體上，靶向CD3e陽性的惡性T細(xì)胞。目前，該藥在美國(guó)已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，適應(yīng)證為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）和第4期黑色素瘤。 4.PSMA ADC：該藥是Progenics發(fā)展公司利用西雅圖遺傳公司抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)制備的ADC藥物，把靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的單克隆抗體和MMAE（一種微管抑制劑）連接起來。Progenics公司在2012年9月開始一個(gè)開放標(biāo)簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌患者。 5.Polatuzumab vedotin和Pinatuzumab vedotin：這兩個(gè)藥的原研廠家均是基因泰克（現(xiàn)羅氏公司）。Polatuzumab vedotin由一種靶向CD79b的單克隆抗體鏈接一種小分子細(xì)胞毒性的微管抑制劑（MMAE）組成；Pinatuzumab vedotin則由一種靶向CD22的單克隆抗體鏈接MMAE組成。目前，這兩種藥物均在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)這兩種藥物分別與利妥昔單抗（美羅華）合用治療難治復(fù)發(fā)性濾泡型非霍奇金淋巴瘤或難治復(fù)發(fā)性彌漫型B大細(xì)胞淋巴瘤的安全有效性。 6.Lifastuzumab vedotin：該藥也是由基因泰克（現(xiàn)羅氏公司）研制，同樣使用西雅圖遺傳公司的ADC技術(shù)，由抗-依賴性鈉磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NaPi）2b單抗和vedotin組成，NaPi2b能在某些特定的腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)。目前，該藥正在招募卵巢癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。 7.MLN-0264：該藥是Millenium（現(xiàn)武田公司）根據(jù)西雅圖遺傳公司專有的ADC技術(shù)制備的抗體偶聯(lián)藥物，由靶向鳥苷酸環(huán)化酶（GCC）的單克隆抗體和一種MMAE通過連接體連接而成。目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，正在招募兩種疾病的受試者：胃或胃食道結(jié)合處的腫瘤患者和胰腺癌的患者。 8. Milatuzumab-doxorubicin（IMMU-110）：該藥由Immunomedics公司研制，是由阿霉素和抗-CD47人源化的抗體Milatuzumab構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物。CD74是一種HLA-DR相關(guān)的迅速吸收的分子，能夠被幾種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)。該藥擬用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一項(xiàng)治療多發(fā)骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。 9.Labetuzumab-SN-38：該藥是Immunomedics研制的由人源化單克隆抗體Labetuzumab和伊立替康活性代謝物SN-38組成的抗體偶聯(lián)藥物，用于治療肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。其能選擇性地把SN-38傳遞到腫瘤組織，使對(duì)其他組織的毒性最小化。目前，該藥正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。 10.L-DOS-47：該藥由Helix生物制藥研制，藥物中的抗體單域AFAIKL2片段由加拿大國(guó)家研究理事會(huì)的生物科學(xué)研究所（NRC-IBS）開發(fā)，連接的藥物為尿素酶（巨豆）。該藥專門用于肺腺細(xì)胞癌，最小化與其他組織的交叉反應(yīng)性。AFAIKL2通過與癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子6（CEACAM6）結(jié)合，把L-DOS-47定位到腫瘤細(xì)胞，使尿素酶發(fā)揮酶的作用，在腫瘤細(xì)胞位點(diǎn)創(chuàng)造出一個(gè)細(xì)胞毒性的微環(huán)境，從而殺死腫瘤細(xì)胞。 11.Isactuzumab govitecan（IMMU-132）：該藥由Immunomedics公司研制，通過DOCK-AND-LOCK蛋白鏈接技術(shù)將人源化的單克隆抗體hRS7和SN-38連接在一起，擬用于治療肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等。hRS7靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（TROP-2），也是我們常說的上皮糖蛋白1-抗原，這種抗原在多種人類腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。其對(duì)于胰腺癌的適應(yīng)證已于2014年10月在歐盟獲得孤兒藥資格，而在此之前胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證也已獲得FDA的孤兒藥認(rèn)證。目前，該藥在美國(guó)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，用于治療各種上皮細(xì)胞癌。 12.Indatuximab ravtansine（BT-062）：本品由Biotest公司研制，由靶向CD138的單克隆抗體和美登素的衍生物（DM1和DM4）組成，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤。目前，該藥在美國(guó)處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。 13.glembatumumab vedotin：該藥由CuraGen公司（現(xiàn)Celldex Therapeutics）研制，用于治療乳腺癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。該藥由全人源化的IgG2單克隆抗體（靶向糖蛋白NMB）偶聯(lián)一種MMAE構(gòu)成，目前在美國(guó)正在進(jìn)行三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。 14.Coltuximab ravtansine：該藥由Sanofi和ImmunoGen公司共同研制，由一個(gè)人源化抗-CD19單克隆抗體和美登素衍生物（DM4）組成，用于治療包括非霍奇金淋巴瘤的B-細(xì)胞惡性腫瘤。目前，該藥在美國(guó)治療彌漫型B大細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)正在開展。 15.Moxetumomab pasudotox (CAT-8015，formerly GCR-8015)：該藥由Genencor公司原研，2005年被劍橋抗體技術(shù)公司（CAT，屬于阿斯利康公司）購(gòu)買，同時(shí)購(gòu)買的還有該藥的第一代產(chǎn)品CAT-3888。CAT-8015為CD22單克隆抗體與假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯(lián)物，體外研究顯示，其對(duì)兒童B-ALL樣本具有治療活性。目前已在無響應(yīng)或復(fù)發(fā)性多毛細(xì)胞白血病患者中開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 16.伊珠單抗-奧佐米星（Inotuzumab ozogamicin）：該藥由輝瑞公司原研，是由靶向于CD22的一種單克隆抗體和一種細(xì)胞毒性制劑奧佐米星組成。CD22是一種細(xì)胞表面抗原，表達(dá)于約90%的B細(xì)胞惡性腫瘤上。當(dāng)Inotuzumab ozogamicin結(jié)合至惡性B細(xì)胞表面的CD22抗原后，被內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，奧佐米星被釋放出來進(jìn)而摧毀細(xì)胞。2013年，輝瑞宣布終止其治療復(fù)發(fā)性或難治性CD22+侵襲性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究，然而，仍將繼續(xù)在成人急性淋巴細(xì)胞白血病中開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 |
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2014-12-19 14:53:12, 89.5 K
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anruoka8樓
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wangjin198112樓
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