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晚期黑色素瘤的特效藥Zelboraf,vemurafenib,維羅非尼的合成 已有4人參與
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接下來(lái)的幾篇文章里，我將整理一些由中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所畢業(yè)的學(xué)子們參與的一些藥物分子的合成。感謝他們?cè)谶@領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)！ 張家仲 1996-1999 Ph.D. Shanghai Institute of Organic Chemistry 2000-2002 Postdoctoral fellow Georgetown University 2002-present Senior Scientist Plexxikon Inc. 羅氏制藥旗下的個(gè)體化靶向治療治療晚期黑色素瘤的特效藥威羅菲尼Zelboraf, vemurafenib, 維羅非尼, 維羅菲尼。2011年8月17日獲美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療BRAF V600突變陽(yáng)性的成人不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的黑素瘤, Zelboraf獲準(zhǔn)的同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了首個(gè)用于檢測(cè)cobas 4800 BRAF V600突變的試驗(yàn)方法，這一診斷方法將有助于確定病人的黑色素瘤細(xì)胞是否存在BRAFV600E突變。2012年2月20日威羅菲尼Zelboraf,vemurafenib,維羅非尼, 維羅菲尼獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于單藥治療BRAFV600突變陽(yáng)性的成人不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的黑素瘤患者。 據(jù)了解，威羅菲尼很有可能成為第一個(gè)登陸中國(guó)市場(chǎng)的藥物。然而，個(gè)體化靶向治療和免疫靶向治療晚期黑色素瘤的效果僅在歐美市場(chǎng)得到驗(yàn)證，中國(guó)治療數(shù)據(jù)不足。白種人BRAF突變率高達(dá)60%左右，亞洲人群的情況則完全不同。一項(xiàng)針對(duì)550多例中國(guó)黑色素瘤患者的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，BRAF突變率僅在25%左右，換言之，這些在歐美市場(chǎng) 表現(xiàn)“神奇”的藥物或許只能治療中國(guó)1/4的晚期黑色素瘤患者。 合成路線： 該藥物分子由兩個(gè)片段匯聚合成得到，第一個(gè)片段從5-溴-2-氨基吡啶S-1和芳基硼酸S-2通過(guò)Suzuki偶聯(lián)得到化合物S-3，然后在S-3的3位上進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到化合物S-4，從S-4到S-5有兩條路徑可得到，第一個(gè)可以通過(guò)sonogashira反應(yīng)和炔烴進(jìn)行偶聯(lián)，脫除TMS，環(huán)化得到7-氮雜吲哚化合物S-5，第二條路線是通過(guò)Suzuki反應(yīng)和硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)，脫除烯基醚，縮合環(huán)化得到S-5。 該分子的第二個(gè)片段是從2,6-二氟-3-硝基苯甲酸出發(fā)，首先將苯甲酸甲基保護(hù)，得到苯甲酸酯S-7，Pd/C氫化還原硝基得到氨基化合物S-8，隨后氨基通過(guò)丙基磺酰氯雙保護(hù)得到S-9，再在堿性條件下脫除其中一個(gè)丙磺酰基，以及水解掉酯基得到酸S-10，最后將其做成苯甲酰氯S-11。 得到S-5和S-11兩個(gè)片段以后，通過(guò)AlCl3介導(dǎo)的F-C�；磻�(yīng)得到最終的Zelboraf, vemurafenib, 維羅非尼。 參考合成路線：WO2011025938A2/US2012022258A1 |
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2014-12-21 14:31:45, 387.27 K
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