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晚期黑色素瘤的特效藥Zelboraf,vemurafenib,維羅非尼的合成 已有4人參與
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接下來的幾篇文章里，我將整理一些由中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所畢業(yè)的學(xué)子們參與的一些藥物分子的合成。感謝他們在這領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)！ 張家仲 1996-1999 Ph.D. Shanghai Institute of Organic Chemistry 2000-2002 Postdoctoral fellow Georgetown University 2002-present Senior Scientist Plexxikon Inc. 羅氏制藥旗下的個體化靶向治療治療晚期黑色素瘤的特效藥威羅菲尼Zelboraf, vemurafenib, 維羅非尼, 維羅菲尼。2011年8月17日獲美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療BRAF V600突變陽性的成人不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的黑素瘤, Zelboraf獲準(zhǔn)的同時，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了首個用于檢測cobas 4800 BRAF V600突變的試驗方法，這一診斷方法將有助于確定病人的黑色素瘤細(xì)胞是否存在BRAFV600E突變。2012年2月20日威羅菲尼Zelboraf,vemurafenib,維羅非尼, 維羅菲尼獲歐盟委員會批準(zhǔn)用于單藥治療BRAFV600突變陽性的成人不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的黑素瘤患者。 據(jù)了解，威羅菲尼很有可能成為第一個登陸中國市場的藥物。然而，個體化靶向治療和免疫靶向治療晚期黑色素瘤的效果僅在歐美市場得到驗證，中國治療數(shù)據(jù)不足。白種人BRAF突變率高達(dá)60%左右，亞洲人群的情況則完全不同。一項針對550多例中國黑色素瘤患者的檢測發(fā)現(xiàn)，BRAF突變率僅在25%左右，換言之，這些在歐美市場 表現(xiàn)“神奇”的藥物或許只能治療中國1/4的晚期黑色素瘤患者。 合成路線： 該藥物分子由兩個片段匯聚合成得到，第一個片段從5-溴-2-氨基吡啶S-1和芳基硼酸S-2通過Suzuki偶聯(lián)得到化合物S-3，然后在S-3的3位上進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到化合物S-4，從S-4到S-5有兩條路徑可得到，第一個可以通過sonogashira反應(yīng)和炔烴進(jìn)行偶聯(lián)，脫除TMS，環(huán)化得到7-氮雜吲哚化合物S-5，第二條路線是通過Suzuki反應(yīng)和硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)，脫除烯基醚，縮合環(huán)化得到S-5。 該分子的第二個片段是從2,6-二氟-3-硝基苯甲酸出發(fā)，首先將苯甲酸甲基保護(hù)，得到苯甲酸酯S-7，Pd/C氫化還原硝基得到氨基化合物S-8，隨后氨基通過丙基磺酰氯雙保護(hù)得到S-9，再在堿性條件下脫除其中一個丙磺�；�，以及水解掉酯基得到酸S-10，最后將其做成苯甲酰氯S-11。 得到S-5和S-11兩個片段以后，通過AlCl3介導(dǎo)的F-C�；磻�(yīng)得到最終的Zelboraf, vemurafenib, 維羅非尼。 參考合成路線：WO2011025938A2/US2012022258A1 |
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2014-12-21 14:31:45, 387.27 K
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4樓2014-12-24 19:46:58
凌宇雷池
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小木蟲科研大使\(^o^)/~
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2樓2014-12-21 19:43:15
5樓2014-12-24 19:48:03
6樓2016-01-23 19:15:56
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