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工藝研發(fā)感想3----雜質(zhì)研究 已有24人參與
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工藝研發(fā)中產(chǎn)品質(zhì)量是我們要達到的第一目標.如果產(chǎn)品質(zhì)量不合格,工藝其他方面做的再好,都是徒勞.說到產(chǎn)品質(zhì)量,就離不開雜質(zhì)研究.尤其是越到后期階段,雜質(zhì)研究就越深入. 說到雜質(zhì),可以分為一下幾類: 1.基因毒性雜質(zhì)(Genotoxic impurity).有些物質(zhì)是已知的基因毒性雜質(zhì),例如:甲磺酸酯類,鹵代烴類,磷化物類等等.有些物質(zhì)則要通過實驗進行驗證.對于有基因毒性alert基團(硝基,氨基,鹵代基團,重氮等等)的化合物,可以先進行in silico的評估,對于有潛在基因毒性的化合物,再進行實驗驗證.如果實驗結(jié)果為陽性,則證明該化合物為基因毒性化合物,反之,則歸于常規(guī)雜質(zhì).對于基因毒性雜質(zhì),ICH要求對其進行嚴格控制,具體的限定標準要根據(jù)dose量,試驗周期等來計算,通常要求ppm級. 2.重金屬殘留物.工藝中我們經(jīng)常要用到含金屬的試劑,例如Pd催化劑,Cu催化劑,Al催化劑等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反應(yīng)在現(xiàn)在工藝路線中經(jīng)常被用到,所以它們的殘留,也是工藝研發(fā)中經(jīng)常會遇到的問題. 3.反應(yīng)副產(chǎn)物(side product)以及降解產(chǎn)物(degradation product).這個就多講了,主要涉及到的是由副反應(yīng)以及產(chǎn)物不穩(wěn)定降解產(chǎn)生的物質(zhì). 4.carryover impurity.這部分雜質(zhì)主要是由于原料沒有完全參與反應(yīng),進而被帶入產(chǎn)品中.或者是前幾步的原料由于沒有被完全消耗,被帶入到下一步產(chǎn)物中,然后在相應(yīng)的反應(yīng)條件下,參與反應(yīng),進而被帶入到下下不反應(yīng),或者一直如此下去,一直被帶到API中. 雜質(zhì)研究也有不同的研究階段: 1.對于早期階段,更多的關(guān)注點被放在了如何除去雜質(zhì),而不對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)做過多的解析. 2.而如果項目進行到了晚期階段,則要求對雜質(zhì)做更深入研究:解析雜質(zhì),研究對應(yīng)的除去方法,了解雜質(zhì)在工藝中的行為以及工藝可以承受的雜質(zhì)范圍. 對于雜質(zhì)研究的早期階段,很重要的一個思維就是模塊化.將每一步的整個工藝切換成若干個模塊,然后分別研究每個模塊的效果.這一模塊化思維對于研究雜質(zhì)尤其適用.下面舉例說明一下.一步反應(yīng)的工藝為:反應(yīng)結(jié)束后,加水淬滅,有機溶劑提取產(chǎn)品,濃縮結(jié)晶,過濾,烘干.我們可以把這個工藝分為這幾個模塊:反應(yīng),提取,濃縮,結(jié)晶,烘干.于是我們會對每個模塊做樣分析,通過數(shù)據(jù)收集,對比分析,我們就可以看出每個模塊的雜質(zhì)情況,除去情況,純化情況,以及雜質(zhì)的走向.進而根據(jù)這些數(shù)據(jù)開評估每個模塊的效果,然后做相應(yīng)的調(diào)整和優(yōu)化. 而對于雜質(zhì)研究的后期階段,只做以上這些就不夠了.首先我們要對主要的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)解析,這就要求我們對反應(yīng)機理有比較深刻的認識和理解,推測可能的副反應(yīng)和副產(chǎn)物,能夠分離的,分離出來做圖譜解析,不能夠分離的可以做MS驗證.這是整個階段中最難的一部分.有了上面的知識,我們就可以根據(jù)它的結(jié)構(gòu)性質(zhì),設(shè)計相應(yīng)的應(yīng)對策略,跟蹤它在工藝中的行為.同時做相應(yīng)的spiking實驗來檢測工藝對于它的承受范圍. 因為雜質(zhì)在產(chǎn)品中的含量很少,對于它的分離難度會很大.我們有幾個途徑來實現(xiàn)它: 1.如果根據(jù)該反應(yīng)機理,我們推測出了它的結(jié)構(gòu),我們可以通過其他合成途徑來合成它. 2.如果我們無法推測它的結(jié)構(gòu),只能通過把它分離出來,做圖譜解析來確定結(jié)構(gòu),我們就需要找到辦法富集它:要么通過強化反應(yīng)條件,增加它的含量,要么通過收集母液富集它. 由于自己尚未親自做過晚期項目,所以以上很多討論只是出于自己的思考,如有不對之處,還請大家指教. |
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一般來說，雜質(zhì)的研究和相應(yīng)的控制策略，很多時候是API工藝開發(fā)的核心內(nèi)容，雜質(zhì)合格，基本意味著API合格。工藝開發(fā)不同的階段，關(guān)注的重點不同（早期走通工藝路線，中期關(guān)注放大效應(yīng)和初步穩(wěn)定工藝，后期關(guān)注工藝持續(xù)驗證和優(yōu)化（降成本）），但是相關(guān)的數(shù)據(jù)可以從開始就注意收集，積累，并定期回顧研究。對不同類型的雜質(zhì)，有不同的解決方法。 有幾個一定要做的項目，原料和中間體以及相關(guān)雜質(zhì)的攜帶研究（carryover）， 殘留溶劑，元素雜質(zhì)（重金屬），強降解，以及成品中主要的雜質(zhì)（來龍去脈），穩(wěn)定性（對不太穩(wěn)定的品種最好中試階段就簡單做一些研究）。 一般不建議帶著問題往下做，遇到OOS或者OOT的時候最好要找到真正的原因，徹底解決問題。另外，做工藝開發(fā)的需要懂一些分析方法和cGMP方面的要求，也尤其需要熟悉不同設(shè)備傳質(zhì)傳熱方面的差異，做好與相關(guān)部門的溝通。 工藝開發(fā)不僅僅是技術(shù)活，也是體力活。 |
8樓2015-03-02 09:15:30
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