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工藝研發(fā)感想3----雜質(zhì)研究 已有24人參與
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工藝研發(fā)中產(chǎn)品質(zhì)量是我們要達(dá)到的第一目標(biāo).如果產(chǎn)品質(zhì)量不合格,工藝其他方面做的再好,都是徒勞.說(shuō)到產(chǎn)品質(zhì)量,就離不開(kāi)雜質(zhì)研究.尤其是越到后期階段,雜質(zhì)研究就越深入. 說(shuō)到雜質(zhì),可以分為一下幾類: 1.基因毒性雜質(zhì)(Genotoxic impurity).有些物質(zhì)是已知的基因毒性雜質(zhì),例如:甲磺酸酯類,鹵代烴類,磷化物類等等.有些物質(zhì)則要通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證.對(duì)于有基因毒性alert基團(tuán)(硝基,氨基,鹵代基團(tuán),重氮等等)的化合物,可以先進(jìn)行in silico的評(píng)估,對(duì)于有潛在基因毒性的化合物,再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證.如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性,則證明該化合物為基因毒性化合物,反之,則歸于常規(guī)雜質(zhì).對(duì)于基因毒性雜質(zhì),ICH要求對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格控制,具體的限定標(biāo)準(zhǔn)要根據(jù)dose量,試驗(yàn)周期等來(lái)計(jì)算,通常要求ppm級(jí). 2.重金屬殘留物.工藝中我們經(jīng)常要用到含金屬的試劑,例如Pd催化劑,Cu催化劑,Al催化劑等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反應(yīng)在現(xiàn)在工藝路線中經(jīng)常被用到,所以它們的殘留,也是工藝研發(fā)中經(jīng)常會(huì)遇到的問(wèn)題. 3.反應(yīng)副產(chǎn)物(side product)以及降解產(chǎn)物(degradation product).這個(gè)就多講了,主要涉及到的是由副反應(yīng)以及產(chǎn)物不穩(wěn)定降解產(chǎn)生的物質(zhì). 4.carryover impurity.這部分雜質(zhì)主要是由于原料沒(méi)有完全參與反應(yīng),進(jìn)而被帶入產(chǎn)品中.或者是前幾步的原料由于沒(méi)有被完全消耗,被帶入到下一步產(chǎn)物中,然后在相應(yīng)的反應(yīng)條件下,參與反應(yīng),進(jìn)而被帶入到下下不反應(yīng),或者一直如此下去,一直被帶到API中. 雜質(zhì)研究也有不同的研究階段: 1.對(duì)于早期階段,更多的關(guān)注點(diǎn)被放在了如何除去雜質(zhì),而不對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)做過(guò)多的解析. 2.而如果項(xiàng)目進(jìn)行到了晚期階段,則要求對(duì)雜質(zhì)做更深入研究:解析雜質(zhì),研究對(duì)應(yīng)的除去方法,了解雜質(zhì)在工藝中的行為以及工藝可以承受的雜質(zhì)范圍. 對(duì)于雜質(zhì)研究的早期階段,很重要的一個(gè)思維就是模塊化.將每一步的整個(gè)工藝切換成若干個(gè)模塊,然后分別研究每個(gè)模塊的效果.這一模塊化思維對(duì)于研究雜質(zhì)尤其適用.下面舉例說(shuō)明一下.一步反應(yīng)的工藝為:反應(yīng)結(jié)束后,加水淬滅,有機(jī)溶劑提取產(chǎn)品,濃縮結(jié)晶,過(guò)濾,烘干.我們可以把這個(gè)工藝分為這幾個(gè)模塊:反應(yīng),提取,濃縮,結(jié)晶,烘干.于是我們會(huì)對(duì)每個(gè)模塊做樣分析,通過(guò)數(shù)據(jù)收集,對(duì)比分析,我們就可以看出每個(gè)模塊的雜質(zhì)情況,除去情況,純化情況,以及雜質(zhì)的走向.進(jìn)而根據(jù)這些數(shù)據(jù)開(kāi)評(píng)估每個(gè)模塊的效果,然后做相應(yīng)的調(diào)整和優(yōu)化. 而對(duì)于雜質(zhì)研究的后期階段,只做以上這些就不夠了.首先我們要對(duì)主要的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析,這就要求我們對(duì)反應(yīng)機(jī)理有比較深刻的認(rèn)識(shí)和理解,推測(cè)可能的副反應(yīng)和副產(chǎn)物,能夠分離的,分離出來(lái)做圖譜解析,不能夠分離的可以做MS驗(yàn)證.這是整個(gè)階段中最難的一部分.有了上面的知識(shí),我們就可以根據(jù)它的結(jié)構(gòu)性質(zhì),設(shè)計(jì)相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略,跟蹤它在工藝中的行為.同時(shí)做相應(yīng)的spiking實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)工藝對(duì)于它的承受范圍. 因?yàn)殡s質(zhì)在產(chǎn)品中的含量很少,對(duì)于它的分離難度會(huì)很大.我們有幾個(gè)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)它: 1.如果根據(jù)該反應(yīng)機(jī)理,我們推測(cè)出了它的結(jié)構(gòu),我們可以通過(guò)其他合成途徑來(lái)合成它. 2.如果我們無(wú)法推測(cè)它的結(jié)構(gòu),只能通過(guò)把它分離出來(lái),做圖譜解析來(lái)確定結(jié)構(gòu),我們就需要找到辦法富集它:要么通過(guò)強(qiáng)化反應(yīng)條件,增加它的含量,要么通過(guò)收集母液富集它. 由于自己尚未親自做過(guò)晚期項(xiàng)目,所以以上很多討論只是出于自己的思考,如有不對(duì)之處,還請(qǐng)大家指教. |
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一般來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)的研究和相應(yīng)的控制策略，很多時(shí)候是API工藝開(kāi)發(fā)的核心內(nèi)容，雜質(zhì)合格，基本意味著API合格。工藝開(kāi)發(fā)不同的階段，關(guān)注的重點(diǎn)不同（早期走通工藝路線，中期關(guān)注放大效應(yīng)和初步穩(wěn)定工藝，后期關(guān)注工藝持續(xù)驗(yàn)證和優(yōu)化（降成本）），但是相關(guān)的數(shù)據(jù)可以從開(kāi)始就注意收集，積累，并定期回顧研究。對(duì)不同類型的雜質(zhì)，有不同的解決方法。 有幾個(gè)一定要做的項(xiàng)目，原料和中間體以及相關(guān)雜質(zhì)的攜帶研究（carryover）， 殘留溶劑，元素雜質(zhì)（重金屬），強(qiáng)降解，以及成品中主要的雜質(zhì)（來(lái)龍去脈），穩(wěn)定性（對(duì)不太穩(wěn)定的品種最好中試階段就簡(jiǎn)單做一些研究）。 一般不建議帶著問(wèn)題往下做，遇到OOS或者OOT的時(shí)候最好要找到真正的原因，徹底解決問(wèn)題。另外，做工藝開(kāi)發(fā)的需要懂一些分析方法和cGMP方面的要求，也尤其需要熟悉不同設(shè)備傳質(zhì)傳熱方面的差異，做好與相關(guān)部門(mén)的溝通。 工藝開(kāi)發(fā)不僅僅是技術(shù)活，也是體力活。 |
8樓2015-03-02 09:15:30
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