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[交流]
散金幣~求交流~雜質(zhì)譜分析和質(zhì)量研究~高質(zhì)量的回帖繼續(xù)追加金幣哦~
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現(xiàn)在在做一個(gè)3.1的新藥，請教做過申報(bào)雜質(zhì)譜分析和質(zhì)量研究的蟲友們，有哪些角度和思路可以快速高效的把雜質(zhì)分析出來，而少走彎路？機(jī)理上推理，然后通過什么方法驗(yàn)證----每一步都有3~4個(gè)雜質(zhì)，4~5步就有十幾二十個(gè)雜質(zhì)，不可能一個(gè)一個(gè)都去研究吧，或者是LCMS分子量就能批量確認(rèn)？是否有較好的方法，可以控制成品的雜質(zhì)---譬如說，寧可降低收率保持1~2個(gè)雜質(zhì)，而不要收率高卻有7~8個(gè)甚至更多雜質(zhì)？好迷茫啊，求大俠指點(diǎn)~~  雖然金幣不是很多，有高質(zhì)量的回帖我會繼續(xù)追加金幣哦~  [ Last edited by 小白去哪兒了 on 2015-6-6 at 20:33 ] |
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小白去哪兒了: 金幣+1, 非常專業(yè)的回復(fù)，謝謝大牛~ 2015-06-05 16:47:33
小白去哪兒了: 金幣+4, 再次感謝~ 2015-06-05 16:49:28
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拋磚引玉，我們是這么做的： 一、進(jìn)行全雜質(zhì)譜羅列 目的是分清： 1、物料雜質(zhì)：起始物料、起始物料引入雜質(zhì)（起始物料中工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)及這些潛在雜質(zhì)與后續(xù)合成反應(yīng)中可能生成的雜質(zhì)） 2、工藝雜質(zhì)：中間體、副反應(yīng) 3、降解雜質(zhì)：成品降解雜質(zhì) 二、針對這三類雜質(zhì)制定不同的控制策略 （一）物料雜質(zhì) 通過對起始物料的質(zhì)量控制實(shí)現(xiàn)。難點(diǎn)是限度的制定，建議要充分結(jié)合后續(xù)第一步反應(yīng)處理時(shí)對物料雜質(zhì)的去除能力和物料雜質(zhì)參與反應(yīng)的可能性，通過DOE進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集和積累，在工藝優(yōu)化完成后完成限度制定 （二）工藝雜質(zhì) 控制策略是首選通過參數(shù)控制，其次是檢測控制（但是在研發(fā)階段肯定都要檢測，否則無法判斷參數(shù)） 針對反應(yīng)步驟比較長必須每一步都進(jìn)行研究，否則潛在雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中如果繼續(xù)反應(yīng)，那么雜質(zhì)數(shù)就翻了倍了，后續(xù)無法控制。在這里我們結(jié)合該步反應(yīng)后處理對雜質(zhì)的去除能力和雜質(zhì)參與后續(xù)反應(yīng)的可能性，通過DOE進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集和積累，最終結(jié)合終產(chǎn)品中是否存在此雜質(zhì)來確定是是通過參數(shù)控制還是檢測控制。針對參數(shù)控制無法達(dá)到預(yù)期效果的中間體，必須進(jìn)行檢測控制 （三）降解雜質(zhì)控制 通過終產(chǎn)品檢測進(jìn)行放行控制。 |
16樓2015-06-05 15:06:28
duliuhui
金蟲 (正式寫手)
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小白去哪兒了: 金幣+4, 再次感謝~~希望多多交流 2015-06-05 16:56:58
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首先機(jī)理上比較容易產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)，然后工藝中反應(yīng)液、粗品中確實(shí)比較大的雜質(zhì)，還有破壞性產(chǎn)生的主要雜質(zhì)。對于推理可能的工藝雜質(zhì)如果實(shí)際中未檢出或很少可不用太過關(guān)注，重點(diǎn)關(guān)注研究實(shí)際有的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。雜質(zhì)對照品需要得到，不然沒法證明你有效的控制了這些雜質(zhì)。 另外就是遺傳毒性雜質(zhì)，現(xiàn)在審評很注重這個(gè)。 另外不但要研究雜質(zhì)的產(chǎn)生，更應(yīng)該研究在哪些步驟去除了哪些雜質(zhì)，這樣在成品中控制的雜質(zhì)就沒有你想像那么多了。 |
17樓2015-06-05 15:12:14
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小白去哪兒了: 金幣+1, 謝謝大牛~非常有用哈 2015-06-05 16:41:54
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小白去哪兒了: 金幣+1, 謝謝大牛~非常有用哈 2015-06-05 16:41:54
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從工藝機(jī)理上分析可能性較大的雜質(zhì)、實(shí)際上較大的雜質(zhì)、降解雜質(zhì)和有可能的基因毒性雜質(zhì)都需要你做出來，分離或合成，需要你做的圖有HPLC（盡可能90 %以上）、MS、HNMR、CNMR（如果是手性雜質(zhì)可能需要二維圖）。理論上可能性較小的雜質(zhì)視制備難度決定是否制備，自己做不了就買，買不到就算了。 現(xiàn)在申報(bào)大家雜質(zhì)都做得比較多，因?yàn)閭�(gè)別審評老師比較看重。 重點(diǎn)是要關(guān)注整個(gè)工藝中雜質(zhì)的來龍去脈和控制策略。 |
21樓2015-06-05 16:08:50
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祝福 [ 發(fā)自小木蟲客戶端 ] |
2樓2015-06-05 12:15:27
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