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100biotech新蟲 (初入文壇)
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獨家解讀】Nature：藥物過敏患者的福音——潛在治療靶點MRGPRX2
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所有的藥物都有引起副作用的可能，這種副作用也稱為“藥物不良反應”，但并不是所有這些反應都是過敏性質的。其他反應有異質的、假性過敏的或藥物不耐受所引起。英國變態(tài)反應與臨床免疫學會（BSACI）將藥物過敏定義為一種已建立免疫機制的藥物不良反應。從臨床病史的角度來看，其所呈現(xiàn)的機制可能并不是顯而易見的，而且在沒有研究的情況下我們并不總是能夠確定一種藥物反應是過敏性的還是非過敏性的。因此，有報道將藥物過敏定義為具有臨床特征或免疫機制的藥物所引起的任何反應。 藥物不良反應是臨床用藥過程中遇到的棘手問題，這當中免疫系統(tǒng)參與所導致的藥物過敏反應約占藥物不良反應發(fā)生率的1/6。美國一項調查報告顯示其國內每年有23萬人因為免疫介導的藥物過敏反應而住院。免疫機制所參與的藥物過敏反應其臨床表現(xiàn)十分復雜，涉及皮膚、肝臟、腎臟、心臟以及造血系統(tǒng)等多種組織和器官，病變時常表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)癢、心悸、皮疹、呼吸困難，嚴重者可出現(xiàn)休克或死亡。藥物在體內分布以及代謝的復雜性決定了在新藥篩查過程中很難預測到會有藥物不良反應的發(fā)生。肥大細胞是過敏反應的主要效應器，并可能通過分泌組胺以及各種炎癥和免疫調節(jié)相關物質而在疾病中發(fā)揮重要作用。雖然都是經由免疫球蛋白（Ig）E抗體活化這種經典活化途徑，肥大細胞的一個獨特功能是他們對于一系列陽離子物質可產生與抗體無關的免疫應答。這些陽離子物質統(tǒng)稱為基礎促分泌素，包含與過敏性反應相關的炎癥因子以及藥物。如果我們能夠找到人體內與這些基礎分泌素特異性結合并產生藥物不良反應的受體（靶點），那么就能從一定程度上為新藥篩查提供有力的依據，為藥物過敏患者帶來福音。 值得慶幸的是，2015年Nature報道了一篇關于美國約翰霍普金斯大學B.D. McNeil和加拿大艾伯塔大學P. Pundir課題組聯(lián)合研究的成果：他們通過引進一種小鼠模型來研究基礎促分泌素刺激的肥大細胞活化以及確定MRGPRX2可作為一種潛在的治療靶點來減輕一系列藥物引起的不良效應。 相關研究表明哺乳動物和鳥類中存在基礎促分泌素應答，許多基礎促分泌素是內源性肽并常與炎癥相關；然而他們只有在高濃度且獨立于其經典受體時才會激活結締組織的肥大細胞，因此必須有一種異于IgE免疫應答的刺激機制存在。與多聚陽離子化合物相結合的幾種候選蛋白被認定為基礎促分泌素受體。其中，MRGPRX2已經用大多數(shù)化合物篩選出來，然而對于小鼠MRGPRX2的研究很是復雜，因為包含人類4種類別MRGPRX的基因簇在小鼠體內均可急劇擴增，許多與MRGPRX2具有類似的序列同源性。因此，通過一個嚴格的聚合酶鏈反應結合反轉錄（RT-PCR）篩選出小鼠原發(fā)性肥大細胞中的一個基因條帶——Mrgprb2，而MRGPRX1的同源基因沒有相關的表達水平。課題組研究人員合成了Mrgprb2細菌人工染色體（BAC）轉基因小鼠，其中eGFP-Cre重組酶的表達是在Mrgprb2啟動子的控制下進行的。而Cre的表達模式顯示Mrgprb2在結締組織肥大細胞中出現(xiàn)特異性高表達。因此，基本促分泌素通過一種單一受體在體外和體內激活小鼠肥大細胞；而這種單一受體為Mrgprb2，系人類G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX2的同源基因。 接著，研究人員使用鋅指核酸為基礎的方法，生成一個Mrgprb2編碼區(qū)A4堿基對（bp）缺失的小鼠品系（Mrgprb2MUT小鼠）導致移碼突變（這種突變是穩(wěn)定可遺傳的）（圖1）來確定Mrgprb2是否是小鼠肥大細胞中的基礎促分泌素受體。在這組實驗中，Mrgprb2MUT作為一個功能無效點。實驗結果顯示，肥大細胞數(shù)在野生型和Mrgprb2MUT小鼠組織中類似，表明Mrgprb2不是肥大細胞存活或到達靶向組織所必需的；腹腔肥大細胞對抗IgE抗體和內皮素的反應類似，表明Mrgprb2突變不全是影響IgE或G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）介導的肥大細胞信號轉導�；A促分泌素48/80誘發(fā)氣管收縮和后爪炎癥（滲出和腫脹；圖2a）在Mrgprb2MUT小鼠中幾乎完全消失，而抗原和抗IgE誘發(fā)的反應（圖2b）與野生型小鼠相似；另外4個基礎促分泌素以及MRGPRX2激動劑PAMP（9-20）和皮質醇穩(wěn)定蛋白（Cortistatin）都能強烈激活野生型而不是Mrgprb2MUT肥大細胞。因此，Mrgprb2是小鼠肥大細胞的基礎促分泌素受體。 圖1 Mrgprb2MUT功能敲除小鼠：Mrgprb2MUT開放閱讀框的氨基酸翻譯顯示這種缺失可造成移碼突變以及第一跨膜區(qū)后不久提前終止密碼子（帶星號部分）。Mut，移碼缺失位點；TM1，跨膜1區(qū)。 圖2 Mrgprb2是小鼠肥大細胞基本的促分泌素受體，而IgE介導的炎癥在野生型小鼠和Mrgprb2MUT小鼠中并無明顯區(qū)別：（a）左，在注射48/80的15min后用伊萬斯藍染色的外滲物（右，箭頭，10µg/ml, 5µl生理鹽水稀釋）或生理鹽水組（左）的代表圖片。右，15min后伊萬斯藍滲漏入足爪的量以及足爪厚度增加情況；（b）在足底注射抗IgE抗體15min后用伊萬斯藍色染色的外滲物（右，箭頭，100µg/ml，7µl生理鹽水稀釋）或生理鹽水組（左）的代表圖片。 對于下一步研究，研究人員選擇藥物引起的反應（藥物大多是陽離子，15%是過敏性質，大多與IgE抗體滴度不相關）來確定Mrgprb2是否是過敏性反應的因素。課題組采用的是肽類藥物（大多是陽離子型），并且關注最常見的過敏性反應即注射部位反應（ISR），這些藥物可在Mrgprb2依賴性方式下激活肥大細胞。選擇緩激肽拮抗藥物——艾替班特（易誘導ISR）進一步研究發(fā)現(xiàn)，與人類的ISR相似，艾替班特在臨床濃度下可誘導野生型小鼠（而不是Mrgprb2MUT小鼠）出現(xiàn)廣泛的出血和腫脹反應；用肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬預處理的小鼠也顯示無炎癥，這有力地證明了肥大細胞可介導炎癥；艾替班特可誘導野生型腹膜肥大細胞釋放組胺，而Mrgprb2MUT肥大細胞釋放的組胺大幅減少；IgE介導的組胺釋放并不受Mrgprb2缺失的影響。這些數(shù)據使得我們更加能夠期待藥物介導的ISR可以通過靶點MRGPRX2或使用MRGPRX2激動劑功能更弱的多肽得以緩解。 隨后，研究人員探討了由小分子誘導的Mrgprb2誘發(fā)假性過敏反應的可能性。課題組通過靜脈注射藥物，靜脈用藥后的假性過敏反應癥狀在最嚴重時被稱為過敏，包括皮膚潮紅或皮疹、血壓或心率的變化以及支氣管痙攣。據報道，一種THIQ可提取一些煙堿受體拮抗劑非甾類肌松藥物（NMBDs），而NMBDs通常用于手術以減少不必要的肌肉運動以及允許氣管內插管可機械通氣，其在手術過程中易誘發(fā)過敏反應，刺激組胺釋放。研究發(fā)現(xiàn)，除了琥珀膽堿外的所有NMBD家族成員可按Mrgprb2依賴方式且在0.5%臨床注射濃度下激活肥大細胞；4種允許靜脈使用的藥物可在Mrgprb2依賴性方式下激活Mrgprb2-HEK細胞、MRGPRX2-HEK細胞以及肥大細胞；最終選擇環(huán)丙沙星做體內過敏實驗，實驗小鼠最常見情況就是體溫下降，可能是血壓和外周血管舒張功能的變化所致，高劑量的環(huán)丙沙星誘導產生體溫的快速下降并且恢復很慢，而Mrgprb2MUT小鼠表現(xiàn)出相對更小的下降幅度并且恢復很快。這些結果表明通過Mrgprb2誘導的肥大細胞活化是氟喹諾酮類和其他藥物的一個脫靶效應。 最后，研究人員確定了與假性過敏相關的藥物是否通過MRGPRX2來激活人體肥大細胞。研究發(fā)現(xiàn)每一類具有代表性的被檢藥物都可誘發(fā)組胺、腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素D2（PGD2）以及β-氨基己糖苷酶從LAD2細胞中釋放。重要的是，MRGPRX2 -siRNA處理的LAD2細胞在受到這些藥物激發(fā)后釋放的β-氨基己糖苷酶量與對照組siRNA處理的LAD2細胞相比顯著減少，而與IgE介導的釋放量相似。 本研究給予了我們關于IgE介導的肥大細胞信號轉導通路（引發(fā)藥物過敏）以外的一條非常重要的、隸屬于藥物不良反應的作用機制通路，即：基礎分泌素（多為陽離子肽類藥物）與體內肥大細胞受體MRGPRX2特異性結合，引發(fā)肥大細胞活化，刺激組胺釋放。進而著眼于從抑制靶點MRGPRX2以及選用MRGPRX2激動劑功能更弱的多肽方面來緩解臨床用藥過程中產生的ISR等藥物不良反應癥狀。關于MRGPRX2在藥物誘導的假性過敏中所發(fā)揮作用的相關知識應該進一步擴大，原因有二：首先，配體結合需求研究應使交叉激活MRGPRX2的藥物具有更多的特異性篩選方法；第二，篩選口服類藥物可能發(fā)現(xiàn)更多的MRGPRX2配體，因為口服類藥物常見的副作用就包括了胃腸道以及頭痛等問題，這兩者都可能有肥大細胞成分發(fā)揮作用。（來源：百替生物 ） 原文摘要： Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions Mast cells are primary effectors in allergic reactions, and may have important roles in disease by secreting histamine and various inflammatory and immunomodulatory substances. Although they are classically activated by immunoglobulin (Ig)E antibodies, a unique property of mast cells is their antibody-independent responsiveness to a range of cationic substances, collectively called basic secretagogues, including inflammatory peptides and drugs associated with allergic-type reactions. The pathogenic roles of these substances have prompted a decades-long search for their receptor(s). Here we report that basic secretagogues activate mouse mast cells in vitro and in vivo through a single receptor, Mrgprb2, the orthologue of the human G-protein-coupled receptor MRGPRX2. Secretagogue-induced histamine release, inflammation and airway contraction are abolished in Mrgprb2-null mutant mice. Furthermore, we show that most classes of US Food and Drug Administration (FDA)-approved peptidergic drugs associated with allergic-type injection-site reactions also activate Mrgprb2 and MRGPRX2, and that injection-site inflammation is absent in mutant mice. Finally, we determine that Mrgprb2 and MRGPRX2 are targets of many small-molecule drugs associated with systemic pseudo-allergic, or anaphylactoid, reactions; we show that drug-induced symptoms of anaphylactoid responses are significantly reduced in knockout mice; and we identify a common chemical motif in several of these molecules that may help predict side effects of other compounds. These discoveries introduce a mouse model to study mast cell activation by basic secretagogues and identify MRGPRX2 as a potential therapeutic target to reduce a subset of drug-induced adverse effects. [ Last edited by 凌宇雷池 on 2015-6-19 at 15:26 ] |
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補充一條，目前公司高薪聘請 技術管理人員 崗位職責： 1、帶領團隊，管理和規(guī)范公司的技術項目，整合客戶業(yè)務訂單，收集相關信息，對重要項目進行監(jiān)督、跟進； 2、負責組織制定和實施技術服務工作計劃，及時了解和監(jiān)督計劃的執(zhí)行情況，并提出修訂方案； 3、對項目經理的項目具體實施方案撰寫、合同報價擬定、客戶后續(xù)問題答復、團隊與服務產品價值提升等給予多方面建議； 4、負責建立、維護與外部重要目標客戶的關系，樹立公司專業(yè)服務形象； 5、對客戶初始問題作關鍵性引導與提示，并對整體項目作初步劃分及界定，同時判斷客戶類型、項目研究方向，并提出對項目實施整體策略的建議； 6、負責整個技術團隊的員工隊伍建設, 提出和審核下屬各部門的人員調配、培訓、考核意見。 任職要求： 1、生物、醫(yī)藥相關專業(yè)，博士學歷，5年以上相關工作經驗； 2、具有獨立管理相關科研項目的工作經驗：如基因芯片、分子和細胞生物學相關研究、蛋白質表達純化及抗體制備、新藥研發(fā)、疾病動物模型等； 3、良好的溝通表達能力，能指導下屬完成方案設計、實驗實施、結果分析和處理等一系列工作； 4、熱愛科研工作，具有創(chuàng)新精神；具備良好的職業(yè)操守及較強的責任心； 5、敬業(yè)踏實、工作主動負責，具有較強的抗壓能力； 6、有海外留學或海外科研工作經驗者優(yōu)先考慮。 應聘郵箱：betty@100biotech.com |
2樓2015-06-19 15:49:00
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