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100biotech新蟲 (初入文壇)
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獨(dú)家解讀】Nature：藥物過敏患者的福音——潛在治療靶點(diǎn)MRGPRX2
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所有的藥物都有引起副作用的可能，這種副作用也稱為“藥物不良反應(yīng)”，但并不是所有這些反應(yīng)都是過敏性質(zhì)的。其他反應(yīng)有異質(zhì)的、假性過敏的或藥物不耐受所引起。英國變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（BSACI）將藥物過敏定義為一種已建立免疫機(jī)制的藥物不良反應(yīng)。從臨床病史的角度來看，其所呈現(xiàn)的機(jī)制可能并不是顯而易見的，而且在沒有研究的情況下我們并不總是能夠確定一種藥物反應(yīng)是過敏性的還是非過敏性的。因此，有報(bào)道將藥物過敏定義為具有臨床特征或免疫機(jī)制的藥物所引起的任何反應(yīng)。 藥物不良反應(yīng)是臨床用藥過程中遇到的棘手問題，這當(dāng)中免疫系統(tǒng)參與所導(dǎo)致的藥物過敏反應(yīng)約占藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的1/6。美國一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告顯示其國內(nèi)每年有23萬人因?yàn)槊庖呓閷?dǎo)的藥物過敏反應(yīng)而住院。免疫機(jī)制所參與的藥物過敏反應(yīng)其臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，涉及皮膚、肝臟、腎臟、心臟以及造血系統(tǒng)等多種組織和器官，病變時(shí)常表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)癢、心悸、皮疹、呼吸困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克或死亡。藥物在體內(nèi)分布以及代謝的復(fù)雜性決定了在新藥篩查過程中很難預(yù)測到會(huì)有藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。肥大細(xì)胞是過敏反應(yīng)的主要效應(yīng)器，并可能通過分泌組胺以及各種炎癥和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)物質(zhì)而在疾病中發(fā)揮重要作用。雖然都是經(jīng)由免疫球蛋白（Ig）E抗體活化這種經(jīng)典活化途徑，肥大細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特功能是他們對于一系列陽離子物質(zhì)可產(chǎn)生與抗體無關(guān)的免疫應(yīng)答。這些陽離子物質(zhì)統(tǒng)稱為基礎(chǔ)促分泌素，包含與過敏性反應(yīng)相關(guān)的炎癥因子以及藥物。如果我們能夠找到人體內(nèi)與這些基礎(chǔ)分泌素特異性結(jié)合并產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的受體（靶點(diǎn)），那么就能從一定程度上為新藥篩查提供有力的依據(jù)，為藥物過敏患者帶來福音。 值得慶幸的是，2015年Nature報(bào)道了一篇關(guān)于美國約翰霍普金斯大學(xué)B.D. McNeil和加拿大艾伯塔大學(xué)P. Pundir課題組聯(lián)合研究的成果：他們通過引進(jìn)一種小鼠模型來研究基礎(chǔ)促分泌素刺激的肥大細(xì)胞活化以及確定MRGPRX2可作為一種潛在的治療靶點(diǎn)來減輕一系列藥物引起的不良效應(yīng)。 相關(guān)研究表明哺乳動(dòng)物和鳥類中存在基礎(chǔ)促分泌素應(yīng)答，許多基礎(chǔ)促分泌素是內(nèi)源性肽并常與炎癥相關(guān)；然而他們只有在高濃度且獨(dú)立于其經(jīng)典受體時(shí)才會(huì)激活結(jié)締組織的肥大細(xì)胞，因此必須有一種異于IgE免疫應(yīng)答的刺激機(jī)制存在。與多聚陽離子化合物相結(jié)合的幾種候選蛋白被認(rèn)定為基礎(chǔ)促分泌素受體。其中，MRGPRX2已經(jīng)用大多數(shù)化合物篩選出來，然而對于小鼠MRGPRX2的研究很是復(fù)雜，因?yàn)榘祟?種類別MRGPRX的基因簇在小鼠體內(nèi)均可急劇擴(kuò)增，許多與MRGPRX2具有類似的序列同源性。因此，通過一個(gè)嚴(yán)格的聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)合反轉(zhuǎn)錄（RT-PCR）篩選出小鼠原發(fā)性肥大細(xì)胞中的一個(gè)基因條帶——Mrgprb2，而MRGPRX1的同源基因沒有相關(guān)的表達(dá)水平。課題組研究人員合成了Mrgprb2細(xì)菌人工染色體（BAC）轉(zhuǎn)基因小鼠，其中eGFP-Cre重組酶的表達(dá)是在Mrgprb2啟動(dòng)子的控制下進(jìn)行的。而Cre的表達(dá)模式顯示Mrgprb2在結(jié)締組織肥大細(xì)胞中出現(xiàn)特異性高表達(dá)。因此，基本促分泌素通過一種單一受體在體外和體內(nèi)激活小鼠肥大細(xì)胞；而這種單一受體為Mrgprb2，系人類G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX2的同源基因。 接著，研究人員使用鋅指核酸為基礎(chǔ)的方法，生成一個(gè)Mrgprb2編碼區(qū)A4堿基對（bp）缺失的小鼠品系（Mrgprb2MUT小鼠）導(dǎo)致移碼突變（這種突變是穩(wěn)定可遺傳的）（圖1）來確定Mrgprb2是否是小鼠肥大細(xì)胞中的基礎(chǔ)促分泌素受體。在這組實(shí)驗(yàn)中，Mrgprb2MUT作為一個(gè)功能無效點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，肥大細(xì)胞數(shù)在野生型和Mrgprb2MUT小鼠組織中類似，表明Mrgprb2不是肥大細(xì)胞存活或到達(dá)靶向組織所必需的；腹腔肥大細(xì)胞對抗IgE抗體和內(nèi)皮素的反應(yīng)類似，表明Mrgprb2突變不全是影響IgE或G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）介導(dǎo)的肥大細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)�；A(chǔ)促分泌素48/80誘發(fā)氣管收縮和后爪炎癥（滲出和腫脹；圖2a）在Mrgprb2MUT小鼠中幾乎完全消失，而抗原和抗IgE誘發(fā)的反應(yīng)（圖2b）與野生型小鼠相似；另外4個(gè)基礎(chǔ)促分泌素以及MRGPRX2激動(dòng)劑PAMP（9-20）和皮質(zhì)醇穩(wěn)定蛋白（Cortistatin）都能強(qiáng)烈激活野生型而不是Mrgprb2MUT肥大細(xì)胞。因此，Mrgprb2是小鼠肥大細(xì)胞的基礎(chǔ)促分泌素受體。 圖1 Mrgprb2MUT功能敲除小鼠：Mrgprb2MUT開放閱讀框的氨基酸翻譯顯示這種缺失可造成移碼突變以及第一跨膜區(qū)后不久提前終止密碼子（帶星號(hào)部分）。Mut，移碼缺失位點(diǎn)；TM1，跨膜1區(qū)。 圖2 Mrgprb2是小鼠肥大細(xì)胞基本的促分泌素受體，而IgE介導(dǎo)的炎癥在野生型小鼠和Mrgprb2MUT小鼠中并無明顯區(qū)別：（a）左，在注射48/80的15min后用伊萬斯藍(lán)染色的外滲物（右，箭頭，10µg/ml, 5µl生理鹽水稀釋）或生理鹽水組（左）的代表圖片。右，15min后伊萬斯藍(lán)滲漏入足爪的量以及足爪厚度增加情況；（b）在足底注射抗IgE抗體15min后用伊萬斯藍(lán)色染色的外滲物（右，箭頭，100µg/ml，7µl生理鹽水稀釋）或生理鹽水組（左）的代表圖片。 對于下一步研究，研究人員選擇藥物引起的反應(yīng)（藥物大多是陽離子，15%是過敏性質(zhì)，大多與IgE抗體滴度不相關(guān)）來確定Mrgprb2是否是過敏性反應(yīng)的因素。課題組采用的是肽類藥物（大多是陽離子型），并且關(guān)注最常見的過敏性反應(yīng)即注射部位反應(yīng)（ISR），這些藥物可在Mrgprb2依賴性方式下激活肥大細(xì)胞。選擇緩激肽拮抗藥物——艾替班特（易誘導(dǎo)ISR）進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與人類的ISR相似，艾替班特在臨床濃度下可誘導(dǎo)野生型小鼠（而不是Mrgprb2MUT小鼠）出現(xiàn)廣泛的出血和腫脹反應(yīng)；用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑酮替芬預(yù)處理的小鼠也顯示無炎癥，這有力地證明了肥大細(xì)胞可介導(dǎo)炎癥；艾替班特可誘導(dǎo)野生型腹膜肥大細(xì)胞釋放組胺，而Mrgprb2MUT肥大細(xì)胞釋放的組胺大幅減少；IgE介導(dǎo)的組胺釋放并不受Mrgprb2缺失的影響。這些數(shù)據(jù)使得我們更加能夠期待藥物介導(dǎo)的ISR可以通過靶點(diǎn)MRGPRX2或使用MRGPRX2激動(dòng)劑功能更弱的多肽得以緩解。 隨后，研究人員探討了由小分子誘導(dǎo)的Mrgprb2誘發(fā)假性過敏反應(yīng)的可能性。課題組通過靜脈注射藥物，靜脈用藥后的假性過敏反應(yīng)癥狀在最嚴(yán)重時(shí)被稱為過敏，包括皮膚潮紅或皮疹、血壓或心率的變化以及支氣管痙攣。據(jù)報(bào)道，一種THIQ可提取一些煙堿受體拮抗劑非甾類肌松藥物（NMBDs），而NMBDs通常用于手術(shù)以減少不必要的肌肉運(yùn)動(dòng)以及允許氣管內(nèi)插管可機(jī)械通氣，其在手術(shù)過程中易誘發(fā)過敏反應(yīng)，刺激組胺釋放。研究發(fā)現(xiàn)，除了琥珀膽堿外的所有NMBD家族成員可按Mrgprb2依賴方式且在0.5%臨床注射濃度下激活肥大細(xì)胞；4種允許靜脈使用的藥物可在Mrgprb2依賴性方式下激活Mrgprb2-HEK細(xì)胞、MRGPRX2-HEK細(xì)胞以及肥大細(xì)胞；最終選擇環(huán)丙沙星做體內(nèi)過敏實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)小鼠最常見情況就是體溫下降，可能是血壓和外周血管舒張功能的變化所致，高劑量的環(huán)丙沙星誘導(dǎo)產(chǎn)生體溫的快速下降并且恢復(fù)很慢，而Mrgprb2MUT小鼠表現(xiàn)出相對更小的下降幅度并且恢復(fù)很快。這些結(jié)果表明通過Mrgprb2誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化是氟喹諾酮類和其他藥物的一個(gè)脫靶效應(yīng)。 最后，研究人員確定了與假性過敏相關(guān)的藥物是否通過MRGPRX2來激活人體肥大細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)每一類具有代表性的被檢藥物都可誘發(fā)組胺、腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素D2（PGD2）以及β-氨基己糖苷酶從LAD2細(xì)胞中釋放。重要的是，MRGPRX2 -siRNA處理的LAD2細(xì)胞在受到這些藥物激發(fā)后釋放的β-氨基己糖苷酶量與對照組siRNA處理的LAD2細(xì)胞相比顯著減少，而與IgE介導(dǎo)的釋放量相似。 本研究給予了我們關(guān)于IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（引發(fā)藥物過敏）以外的一條非常重要的、隸屬于藥物不良反應(yīng)的作用機(jī)制通路，即：基礎(chǔ)分泌素（多為陽離子肽類藥物）與體內(nèi)肥大細(xì)胞受體MRGPRX2特異性結(jié)合，引發(fā)肥大細(xì)胞活化，刺激組胺釋放。進(jìn)而著眼于從抑制靶點(diǎn)MRGPRX2以及選用MRGPRX2激動(dòng)劑功能更弱的多肽方面來緩解臨床用藥過程中產(chǎn)生的ISR等藥物不良反應(yīng)癥狀。關(guān)于MRGPRX2在藥物誘導(dǎo)的假性過敏中所發(fā)揮作用的相關(guān)知識(shí)應(yīng)該進(jìn)一步擴(kuò)大，原因有二：首先，配體結(jié)合需求研究應(yīng)使交叉激活MRGPRX2的藥物具有更多的特異性篩選方法；第二，篩選口服類藥物可能發(fā)現(xiàn)更多的MRGPRX2配體，因?yàn)榭诜愃幬锍Ｒ姷母弊饔镁桶宋改c道以及頭痛等問題，這兩者都可能有肥大細(xì)胞成分發(fā)揮作用。（來源：百替生物 ） 原文摘要： Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions Mast cells are primary effectors in allergic reactions, and may have important roles in disease by secreting histamine and various inflammatory and immunomodulatory substances. Although they are classically activated by immunoglobulin (Ig)E antibodies, a unique property of mast cells is their antibody-independent responsiveness to a range of cationic substances, collectively called basic secretagogues, including inflammatory peptides and drugs associated with allergic-type reactions. The pathogenic roles of these substances have prompted a decades-long search for their receptor(s). Here we report that basic secretagogues activate mouse mast cells in vitro and in vivo through a single receptor, Mrgprb2, the orthologue of the human G-protein-coupled receptor MRGPRX2. Secretagogue-induced histamine release, inflammation and airway contraction are abolished in Mrgprb2-null mutant mice. Furthermore, we show that most classes of US Food and Drug Administration (FDA)-approved peptidergic drugs associated with allergic-type injection-site reactions also activate Mrgprb2 and MRGPRX2, and that injection-site inflammation is absent in mutant mice. Finally, we determine that Mrgprb2 and MRGPRX2 are targets of many small-molecule drugs associated with systemic pseudo-allergic, or anaphylactoid, reactions; we show that drug-induced symptoms of anaphylactoid responses are significantly reduced in knockout mice; and we identify a common chemical motif in several of these molecules that may help predict side effects of other compounds. These discoveries introduce a mouse model to study mast cell activation by basic secretagogues and identify MRGPRX2 as a potential therapeutic target to reduce a subset of drug-induced adverse effects. [ Last edited by 凌宇雷池 on 2015-6-19 at 15:26 ] |
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2樓2015-06-19 15:49:00
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3樓2015-09-22 19:33:50
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