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CAR-T還有多少路要走？
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嵌合型抗原受體T細胞（chimericantigen receptor T cell, CAR-T）是通過基因改造后獲得靶抗原單克隆抗體單鏈可變區(qū)（scFv）的T細胞。CAR-T通過抗原抗體結合的原理特異性識別腫瘤細胞表面的抗原，因此無主要組織相容性復合體（MHC）限制性，還可以避免因腫瘤細胞MHC下調或丟失導致的免疫逃逸。而且通過在嵌合基因設計時增加共刺激分子信號，可增強CAR-T細胞的腫瘤殺傷活性。經過20多年的發(fā)展，CAR-T的設計已經越來越完善，手段也越來越多。 大量基礎研究及臨床試驗證明，CAR-T在血液腫瘤領域具有巨大的應用前景，成為近年來免疫細胞治療的最大熱點。各大制藥公司及生物公司也紛紛加入CAR-T的研發(fā)與臨床轉化大潮。 CAR-T技術存在的問題： （1）還需要更長的時間觀察病毒載體是否會帶來有害的插入性突變 （2）CAR-T的臨床應用會導致嚴重不良反應，包括on-target效應（主要有腫瘤溶解綜合征、細胞因子風暴、巨噬細胞綜合征、神經毒性、B細胞缺如及低丙種球蛋白血癥）及off-target效應； （3）CAR-T的臨床試驗結果各個中心結果不一，目前還處于探索階段，很難達到統一的標準化治療； （4）CAR-T的設計及培養(yǎng)制備成本過高 CAR-T技術優(yōu)化及臨床試驗的改進： （1）多個中心嘗試開發(fā)通用型CAR-T,即釆用正常第三方細胞來源的T細胞。通過敲除內源性TCR基因以排除同種異體TCR導致的移植物抗宿主病（GVHD），且能進一步提高CAR-T的殺腫瘤效率。這種策略顯著拓寬了CAR-T的細胞來源，避免因患者自體T細胞因數量低、功能不充分、擴增能力差等限制應用。第三方細胞來源的CAR-T還具備易于操作、重復性好等優(yōu)勢，更有利于大批量臨床應用。 （2）以往的研究報告更多用自體CAR-T聯合化療降低腫瘤負荷，以提高緩解率。而56屆ASH會議上，Kebriaei等報告了在同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）后復發(fā)的患者中，通過供者CAR-T清除免疫殘留的探索及其應用意義。allo-HSCT后回輸供者的CAR-T可有效防治白血病復發(fā)，并避免了自體腫瘤細胞污染。而且供者來源的未轉染T細胞還能清除受者體內丟失了CD19抗原的腫瘤細胞，可防止因腫瘤抗原逃逸導致的復發(fā)。 （3）對于CAR-T臨床應用的安全性，目前的主要策略是改用非病毒載體改造CAR-T,及通過自殺基因控制CAR-T的過度擴增及嚴重不良反應。本屆ASH會議報道的非病毒基因轉染方式包括 睡美人（SB）轉座子系統 和mRNA轉染。自殺基因已有多種，可誘導的Caspase9轉基因（iCasp9）是目前較理想的自殺基因，它無免疫原性且能在24h內引起95 %以上的轉基因細胞快速凋亡。iCasp9介導的細胞凋亡可由小分子二聚體AP1903觸發(fā)，具有很強的可操作性。 （4）目前報道的CAR-T臨床前或臨床試驗都是用成熟T細胞改造成的CAR-T,通常在體內持續(xù)時間短，而限制臨床效果并易導致腫瘤復發(fā)。幾個研究中心開始探索將造血干細胞基因修飾成CAR-T的可行性，這種CAR-T可持續(xù)存在于體內（可達35周）并可分化成多系別靶標特異性的免疫細胞。在HSCT過程中釆用這種CAR-T尤其有利。 （5）其他一些新策略的報道，如能產生雙特異性銜接分子的CAR-T（ ENG-CAR-T），通過持續(xù)產生抗CD19及抗CD3同時募集B系腫瘤細胞和T細胞。這樣不僅可利用CAR-T直接殺傷脾瘤細胞，而且募集的T細胞也有抗腫瘤作用。ENG-CAR-T比直接輸注半衰期短的雙特異性抗體具有更強、更持久的抗腫瘤作用。 （6）針對單個靶標的CAR-T治療時腫瘤復發(fā)或無效問題，一些中心開發(fā)出多靶標的CAR-T,臨床前實驗顯示出更強的抗瘤效應。CD123可能是難治復發(fā)B-ALL的又一個重要腫瘤靶標。在臨床前實驗中，CD123-CAR-T對CD19-ALL小鼠顯示出強大的抗腫瘤作用。聯合CD19-CAR-T及CD123-CAR-T治療B-ALL可能會有更好的效果。 睡美人（SB）轉座子系統： 轉座子（transposon）是自然發(fā)生的遺傳因子，是指在基因組中可以從一個位置移動到另一個位置的一段DNA序列，最先在玉米中被發(fā)現，以后在細菌、真菌及動植物中也都有發(fā)現。如玉米的Ac/Ds、Spm/En類及金魚草的Tam類轉座子，果蠅的P因子，來源于鱗翅目昆蟲的piggyBac轉座子等。 作為基因工具，轉座子在植物、細菌、真菌、昆蟲中的應用較多。雖然脊椎動物基因組中也存在大量的轉座子，但是絕大多數的轉座子在長期的進化過程中都已經失活了，長期以來轉座系統在脊椎動物中的應用是空白。1997年，Ivics等利用生物信息學的方法，將鮭魚基因組中一個已經失活的轉座系統重建，恢復了它的活性。由于這個轉座系統已經“沉睡”了1000萬年，因此被取名為“睡美人”（sleepingbeauty，SB）轉座系統。SB轉座子在脊椎動物中比其他轉座子活性要高，在魚類、小鼠的體內和體外培養(yǎng)的人的細胞中均已顯示出轉座活性。SB轉座系統在基因治療、基因轉移和基因標簽等方面都已經發(fā)揮了非常重要的作用。SB轉座子的應用也促進了其他轉座子（或轉座系統）的研究進展，諸如FrogPrince、Tol2、φc31和反轉錄轉座子L1等。 |
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