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CAR-T還有多少路要走？
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嵌合型抗原受體T細(xì)胞（chimericantigen receptor T cell, CAR-T）是通過(guò)基因改造后獲得靶抗原單克隆抗體單鏈可變區(qū)（scFv）的T細(xì)胞。CAR-T通過(guò)抗原抗體結(jié)合的原理特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，因此無(wú)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）限制性，還可以避免因腫瘤細(xì)胞MHC下調(diào)或丟失導(dǎo)致的免疫逃逸。而且通過(guò)在嵌合基因設(shè)計(jì)時(shí)增加共刺激分子信號(hào)，可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，CAR-T的設(shè)計(jì)已經(jīng)越來(lái)越完善，手段也越來(lái)越多。 大量基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)證明，CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景，成為近年來(lái)免疫細(xì)胞治療的最大熱點(diǎn)。各大制藥公司及生物公司也紛紛加入CAR-T的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化大潮。 CAR-T技術(shù)存在的問(wèn)題： （1）還需要更長(zhǎng)的時(shí)間觀察病毒載體是否會(huì)帶來(lái)有害的插入性突變 （2）CAR-T的臨床應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括on-target效應(yīng)（主要有腫瘤溶解綜合征、細(xì)胞因子風(fēng)暴、巨噬細(xì)胞綜合征、神經(jīng)毒性、B細(xì)胞缺如及低丙種球蛋白血癥）及off-target效應(yīng)； （3）CAR-T的臨床試驗(yàn)結(jié)果各個(gè)中心結(jié)果不一，目前還處于探索階段，很難達(dá)到統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療； （4）CAR-T的設(shè)計(jì)及培養(yǎng)制備成本過(guò)高 CAR-T技術(shù)優(yōu)化及臨床試驗(yàn)的改進(jìn)： （1）多個(gè)中心嘗試開(kāi)發(fā)通用型CAR-T,即釆用正常第三方細(xì)胞來(lái)源的T細(xì)胞。通過(guò)敲除內(nèi)源性TCR基因以排除同種異體TCR導(dǎo)致的移植物抗宿主病（GVHD），且能進(jìn)一步提高CAR-T的殺腫瘤效率。這種策略顯著拓寬了CAR-T的細(xì)胞來(lái)源，避免因患者自體T細(xì)胞因數(shù)量低、功能不充分、擴(kuò)增能力差等限制應(yīng)用。第三方細(xì)胞來(lái)源的CAR-T還具備易于操作、重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)，更有利于大批量臨床應(yīng)用。 （2）以往的研究報(bào)告更多用自體CAR-T聯(lián)合化療降低腫瘤負(fù)荷，以提高緩解率。而56屆ASH會(huì)議上，Kebriaei等報(bào)告了在同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)的患者中，通過(guò)供者CAR-T清除免疫殘留的探索及其應(yīng)用意義。allo-HSCT后回輸供者的CAR-T可有效防治白血病復(fù)發(fā)，并避免了自體腫瘤細(xì)胞污染。而且供者來(lái)源的未轉(zhuǎn)染T細(xì)胞還能清除受者體內(nèi)丟失了CD19抗原的腫瘤細(xì)胞，可防止因腫瘤抗原逃逸導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。 （3）對(duì)于CAR-T臨床應(yīng)用的安全性，目前的主要策略是改用非病毒載體改造CAR-T,及通過(guò)自殺基因控制CAR-T的過(guò)度擴(kuò)增及嚴(yán)重不良反應(yīng)。本屆ASH會(huì)議報(bào)道的非病毒基因轉(zhuǎn)染方式包括 睡美人（SB）轉(zhuǎn)座子系統(tǒng) 和mRNA轉(zhuǎn)染。自殺基因已有多種，可誘導(dǎo)的Caspase9轉(zhuǎn)基因（iCasp9）是目前較理想的自殺基因，它無(wú)免疫原性且能在24h內(nèi)引起95 %以上的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞快速凋亡。iCasp9介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可由小分子二聚體AP1903觸發(fā)，具有很強(qiáng)的可操作性。 （4）目前報(bào)道的CAR-T臨床前或臨床試驗(yàn)都是用成熟T細(xì)胞改造成的CAR-T,通常在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短，而限制臨床效果并易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。幾個(gè)研究中心開(kāi)始探索將造血干細(xì)胞基因修飾成CAR-T的可行性，這種CAR-T可持續(xù)存在于體內(nèi)（可達(dá)35周）并可分化成多系別靶標(biāo)特異性的免疫細(xì)胞。在HSCT過(guò)程中釆用這種CAR-T尤其有利。 （5）其他一些新策略的報(bào)道，如能產(chǎn)生雙特異性銜接分子的CAR-T（ ENG-CAR-T），通過(guò)持續(xù)產(chǎn)生抗CD19及抗CD3同時(shí)募集B系腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞。這樣不僅可利用CAR-T直接殺傷脾瘤細(xì)胞，而且募集的T細(xì)胞也有抗腫瘤作用。ENG-CAR-T比直接輸注半衰期短的雙特異性抗體具有更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤作用。 （6）針對(duì)單個(gè)靶標(biāo)的CAR-T治療時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)或無(wú)效問(wèn)題，一些中心開(kāi)發(fā)出多靶標(biāo)的CAR-T,臨床前實(shí)驗(yàn)顯示出更強(qiáng)的抗瘤效應(yīng)。CD123可能是難治復(fù)發(fā)B-ALL的又一個(gè)重要腫瘤靶標(biāo)。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，CD123-CAR-T對(duì)CD19-ALL小鼠顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤作用。聯(lián)合CD19-CAR-T及CD123-CAR-T治療B-ALL可能會(huì)有更好的效果。 睡美人（SB）轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)： 轉(zhuǎn)座子（transposon）是自然發(fā)生的遺傳因子，是指在基因組中可以從一個(gè)位置移動(dòng)到另一個(gè)位置的一段DNA序列，最先在玉米中被發(fā)現(xiàn)，以后在細(xì)菌、真菌及動(dòng)植物中也都有發(fā)現(xiàn)。如玉米的Ac/Ds、Spm/En類(lèi)及金魚(yú)草的Tam類(lèi)轉(zhuǎn)座子，果蠅的P因子，來(lái)源于鱗翅目昆蟲(chóng)的piggyBac轉(zhuǎn)座子等。 作為基因工具，轉(zhuǎn)座子在植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲(chóng)中的應(yīng)用較多。雖然脊椎動(dòng)物基因組中也存在大量的轉(zhuǎn)座子，但是絕大多數(shù)的轉(zhuǎn)座子在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中都已經(jīng)失活了，長(zhǎng)期以來(lái)轉(zhuǎn)座系統(tǒng)在脊椎動(dòng)物中的應(yīng)用是空白。1997年，Ivics等利用生物信息學(xué)的方法，將鮭魚(yú)基因組中一個(gè)已經(jīng)失活的轉(zhuǎn)座系統(tǒng)重建，恢復(fù)了它的活性。由于這個(gè)轉(zhuǎn)座系統(tǒng)已經(jīng)“沉睡”了1000萬(wàn)年，因此被取名為“睡美人”（sleepingbeauty，SB）轉(zhuǎn)座系統(tǒng)。SB轉(zhuǎn)座子在脊椎動(dòng)物中比其他轉(zhuǎn)座子活性要高，在魚(yú)類(lèi)、小鼠的體內(nèi)和體外培養(yǎng)的人的細(xì)胞中均已顯示出轉(zhuǎn)座活性。SB轉(zhuǎn)座系統(tǒng)在基因治療、基因轉(zhuǎn)移和基因標(biāo)簽等方面都已經(jīng)發(fā)揮了非常重要的作用。SB轉(zhuǎn)座子的應(yīng)用也促進(jìn)了其他轉(zhuǎn)座子（或轉(zhuǎn)座系統(tǒng)）的研究進(jìn)展，諸如FrogPrince、Tol2、φc31和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子L1等。 |
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