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langerdan金蟲(chóng) (初入文壇)
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癌癥生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)資源【轉(zhuǎn)帖】 已有5人參與
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癌癥生物信息學(xué): 癌癥是由于一些遺傳改變和表觀遺傳改變而導(dǎo)致的疾病，在它最簡(jiǎn)單的形式中，癌癥是一種由于一個(gè)細(xì)胞基因組變化而導(dǎo)致的遺傳性疾病。這種遺傳改變包括點(diǎn)突變、插入突變、缺失突變和染色體易位等。這些基因的變化可以導(dǎo)致細(xì)胞和組織生長(zhǎng)異常，這就是腫瘤的表型特征。雖然控制癌癥發(fā)生的分子機(jī)制研究一直是過(guò)去50年來(lái)研究的重點(diǎn)，其中包括使用了很多分子生物學(xué)手段的研究，但對(duì)人類(lèi)癌癥的發(fā)生機(jī)制還了解不多。盡管在細(xì)胞轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)上，人們已經(jīng)了解了許多分子遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變，但導(dǎo)致腫瘤表型的復(fù)雜過(guò)程才剛剛開(kāi)始被人們理解。目前，遺傳學(xué)上，癌癥的基礎(chǔ)研究正經(jīng)歷著一場(chǎng)變革。 這些都促進(jìn)了后基因組時(shí)代科技的進(jìn)步，從而令分子生物學(xué)家能夠更加精細(xì)地研究DNA（基因組）、mRNA（轉(zhuǎn)錄組）和蛋白序列（蛋白質(zhì)組）。全面背景下描述癌癥的機(jī)理為研究人員獲得更多有用的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將之以全新的方式結(jié)合起來(lái)提供了一個(gè)機(jī)遇。盡管存在很多實(shí)際困難，但人們?nèi)匀慌﹂_(kāi)展更多項(xiàng)目，目的是整合數(shù)百個(gè)樣本以研究來(lái)自不同資源的數(shù)據(jù)類(lèi)型。表1描述了癌癥生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)資源。 基因組 癌癥基因組計(jì)劃（Sanger 中心） 癌癥基因調(diào)查統(tǒng)計(jì)、體細(xì)胞突變、失雜合圖譜、缺失圖譜、小的基因內(nèi)體細(xì)胞突變 http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP 美國(guó)人類(lèi)基因組資源（NCBI） 人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)的整合信息資源 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human Genome Browser（加州大學(xué)圣克魯茲分校） 可視化和查詢工具 http://genome.ucsc.edu 核型 癌癥染色體（NCBI） SKY/M-FISH and CGH數(shù)據(jù)庫(kù)、Mitelman數(shù)據(jù)庫(kù)、癌癥NCI周期性畸變 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entr ... b=cancerchromosomes Progenetix（佛羅里達(dá)大學(xué)） 不同癌癥類(lèi)型的CGH 數(shù)據(jù)庫(kù) http://www.progenetix.net 單核苷酸多態(tài)性 NCBI的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù) 單核苷酸多態(tài)性 http://www.ncbi.nlm.nih.govprojects/SNP SNP500cancer（NCBI） 癌癥流行病學(xué)有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性 http://snp500cancer.nci.nih.gov 基因表達(dá) NCBI的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù) 基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)瀏覽、搜索和數(shù)據(jù)檢索的策劃資源 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo Oncomine（美國(guó)密歇根大學(xué)） 定位、搜索和可視化某種基因或癌癥類(lèi)型的工具 http://141.214.6.50/oncomine/main/index.jsp 癌腫基因組解剖計(jì)（CGAP） 基因、染色體畸變、SNP 500cancer、組織、SAGE表達(dá)材料（正常的、癌癥前期生物和癌細(xì)胞的）整合資源 http://cgap.nci.nih.gov 臨床基因組 癌癥的分子水平分析計(jì)劃（CMAP） 分子表達(dá)譜、靶標(biāo)、靶向藥物和測(cè)試 http://cmap.nci.nih.gov 癌癥基因組剖析計(jì)劃（The Cancer Genome Anatomy Project, CGAP）是由美國(guó)癌癥研究所（the National Cancer Institute, NCI）在1996年發(fā)起并維持的一項(xiàng)計(jì)劃。至今，它已經(jīng)成為癌癥遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的首創(chuàng)。該計(jì)劃已經(jīng)從多種腫瘤樣品和正常樣品中研究出了超過(guò)300多萬(wàn)的表達(dá)序列標(biāo)簽（EST）。 除此之外，該計(jì)劃還利用新的技術(shù)構(gòu)建了數(shù)以百計(jì)的圖書(shū)館。提及的新技術(shù)包括基因表達(dá)系列分析（SAGE）和大規(guī)模平行測(cè)序技術(shù)（massively parallel signalure sequencing, MPSS）。 SAGE技術(shù)是近幾年發(fā)展起來(lái)的一種快速分析基因表達(dá)信息的綜合分析方法，它是公認(rèn)的轉(zhuǎn)錄學(xué)圖譜（Transcriptome profiling）研究的最佳方法之一。MPSS是以DNA測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的大規(guī)模、高通量的基因分析新技術(shù)。它通過(guò)標(biāo)簽庫(kù)的建立、微珠與標(biāo)簽的連接、酶切連接反應(yīng)和生物信息分析等步驟，可以獲得基因表達(dá)序列。MPSS具有測(cè)定表達(dá)水平低、基因差異小，無(wú)需預(yù)先知道基因的序列、自動(dòng)化和高通量等特點(diǎn)，是一項(xiàng)值得推廣的技術(shù)。在巴西，F(xiàn)APESP/LICR的人類(lèi)癌癥基因組計(jì)劃（Human Cancer Genome Project, HCGP）利用一種稱(chēng)為開(kāi)放閱讀框EST的新技術(shù)，研究了超過(guò)100萬(wàn)個(gè)流行腫瘤的EST。由CGAP和HCGP研究的表達(dá)序列，被整合到了國(guó)際癌癥基因表達(dá)的數(shù)據(jù)庫(kù)（International Database Cancer Gene Expression）。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)是基因組研究機(jī)構(gòu)（Institute of Genomic Research）（http://www.tigr.org）中人類(lèi)癌癥索引的基礎(chǔ)。CGAP和HCGP兩個(gè)計(jì)劃已經(jīng)結(jié)合起來(lái)。它們本質(zhì)上有一個(gè)共同的目標(biāo)——?jiǎng)?chuàng)建癌癥的表達(dá)目錄，而且它們還注解并向GenBank提交了數(shù)以百萬(wàn)的腫瘤和正常組織的序列。這兩個(gè)計(jì)劃的目的是確定正常細(xì)胞、前癌細(xì)胞和癌細(xì)胞基因的獨(dú)特表達(dá)模式，以期達(dá)到改善檢測(cè)、診斷和治療病人的目的。 癌癥生物醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)絡(luò)（Cancer Biomedical Informatics Grid, caBIG）（http://cabig.nci.nih.gov）是一個(gè)雄心勃勃的、由美國(guó)癌癥研究所（NCI，http://cancergenome.nih.gov）資助和維護(hù)的一項(xiàng)新計(jì)劃。它旨在建立一個(gè)癌癥網(wǎng)絡(luò)，從而整合四類(lèi)信息：信息接口、詞匯/術(shù)語(yǔ)和本體論、數(shù)據(jù)元素和信息模型等。 caBIG計(jì)劃是一個(gè)由研究人員和組織機(jī)構(gòu)自愿組織的網(wǎng)格項(xiàng)目，目標(biāo)是“創(chuàng)造癌癥研究的全球網(wǎng)絡(luò)”。為了這個(gè)目標(biāo)，大家努力為應(yīng)用和分析過(guò)程制定了標(biāo)準(zhǔn)，以便能更容易地開(kāi)展合作、分享數(shù)據(jù)。此外，caBIG承擔(dān)了不同領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，例如，開(kāi)發(fā)臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)、Ontology采集工具和體內(nèi)成像系統(tǒng)等。 自2004年成立以來(lái)，caBIG在80個(gè)組織機(jī)構(gòu)的800多名工作人員的合作下，已經(jīng)取得了70 多項(xiàng)成果，包括報(bào)告書(shū)、用語(yǔ)、數(shù)據(jù)規(guī)范、軟件工具（例如一種基于網(wǎng)絡(luò)的臨床試驗(yàn)與多重試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理應(yīng)用程序）、一種微陣列數(shù)據(jù)庫(kù)、一種基因定義元數(shù)據(jù)采集工具以及許多其它成果。 caBIG將個(gè)人和機(jī)構(gòu)聯(lián)系在一起，共享很多數(shù)據(jù)和工具，它構(gòu)建了全球范圍的癌癥研究資源。caBIG是癌基因組阿特拉斯計(jì)劃的一部分，由美國(guó)癌癥研究所 （http://cancergenome.nih.gov）資助和維持，它可以加速癌癥預(yù)防或治療方面的新方法問(wèn)世。 如上所述，caBIG的目標(biāo)是： (1) 通過(guò)一種可共享和可操作的基礎(chǔ)設(shè)施，將科學(xué)家和醫(yī)生聯(lián)系起來(lái)； (2) 通過(guò)開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則和共同語(yǔ)言，能夠更容易地共享信息； (3) 建立或調(diào)整工具收集、分析、綜合和傳播與癌癥相關(guān)的研究和護(hù)理的信息。 該caBIG項(xiàng)目旨在建立一個(gè)協(xié)作信息網(wǎng)絡(luò)，以加速開(kāi)發(fā)新的辦法以改善對(duì)患者的治療效果。caBIG 所創(chuàng)建的基礎(chǔ)設(shè)施和工具在癌癥社區(qū)之外也有很廣泛的應(yīng)用。 因此，癌癥生物信息學(xué)處理的是組織和數(shù)據(jù)，以便重要的趨勢(shì)和模式可以被識(shí)別，最終目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新的治療和/或診斷癌癥的方案。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的第一步就是尋找表現(xiàn)特定癌癥條件的基因表達(dá)藍(lán)圖。人們普遍認(rèn)為生物狀態(tài)和生理不可能由一個(gè)基因的表達(dá)所代表。因此，為了揭示代表癌癥發(fā)生和進(jìn)展的分子標(biāo)記，研究人員進(jìn)行了廣泛的基因組分析，例如基因表達(dá)的微陣列、微陣列-比較基因組雜交技術(shù)（Array CGH）和組織芯片等。然而，在特定的癌變時(shí)期有相當(dāng)多的改變，包括基因組復(fù)制后階段、轉(zhuǎn)錄階段、翻譯階段或翻譯后階段和修改階段，如基因擴(kuò)增、RNA剪接改變、磷酸化、甲基化和蛋白質(zhì)分泌和穩(wěn)定性差異，這些都不能被基因組分析設(shè)想到。蛋白質(zhì)組的分析鑒定，能夠鑒定和定量分析生物樣品中的全部蛋白質(zhì)。 目前蛋白質(zhì)分析技術(shù)包括：二維聚丙烯酰胺凝膠電泳（2DE法）、同位素編碼親合性標(biāo)簽（isotope-coded affinity tag, ICAT）、基質(zhì)輔助激光解析電離質(zhì)譜（MALDI-MS）、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC/MS/MS）、質(zhì)譜成像（imaging MS）、蛋白質(zhì)芯片（Protein array）和自體抗體表達(dá)等技術(shù)等。要組織和分析由這些高通量技術(shù)產(chǎn)生的具體數(shù)據(jù)，需要發(fā)展相當(dāng)數(shù)量的計(jì)算軟件和數(shù)據(jù)庫(kù)。人們通過(guò)計(jì)算統(tǒng)計(jì)分析輔助和建立蛋白質(zhì)或基因圖譜，已經(jīng)可以鑒別遺傳特點(diǎn)，這對(duì)發(fā)展新的和個(gè)性化的癌癥治療方法非常有價(jià)值。 生物信息學(xué)方法和臨床驗(yàn)證已用于識(shí)別多種癌癥指示性表達(dá)譜。Kim等人分析了SAGE和EST數(shù)據(jù)，從而發(fā)現(xiàn)了一系列肺癌中差異表達(dá)的基因。在一個(gè)系統(tǒng)檢測(cè)注解基因功能的實(shí)驗(yàn)中，他們找到了29個(gè)基因，隨后借助肺癌病人的臨床標(biāo)本發(fā)現(xiàn)了這些基因?qū)?shí)驗(yàn)驗(yàn)證很敏感。 Sjoblom 等人確定了在大腸癌和乳腺癌腫瘤中已經(jīng)經(jīng)過(guò)注解的人類(lèi)蛋白質(zhì)編碼基因序列。他們分析了11個(gè)乳腺癌患者和11個(gè)大腸癌患者個(gè)體的13023個(gè)基因，結(jié)果揭示單個(gè)腫瘤積累了大約平均90個(gè)突變基因，但它們中只有一部分會(huì)導(dǎo)致腫瘤惡化。用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)界定這些基因，Sjoblom 等人發(fā)現(xiàn)共有189個(gè)基因（平均每個(gè)腫瘤11個(gè)）突變頻率很高。 統(tǒng)計(jì)和生物信息學(xué)工具可以幫助確定突變?cè)谀[瘤形成中的作用。鑒定分子標(biāo)記和表達(dá)譜正被人們用于腫瘤分類(lèi)、診斷和臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)。癌細(xì)胞依賴的特殊基因、蛋白質(zhì)和細(xì)胞路徑的鑒定，加速了人們對(duì)更有效的治療藥物的研發(fā)進(jìn)程。通過(guò)設(shè)計(jì)、整合來(lái)自多個(gè)應(yīng)用和平臺(tái)的資料，如GeneSpring分析平臺(tái)（http://www.chem.agilent.com/en-US/Pages/HomePage.aspx），或開(kāi)發(fā)資源和開(kāi)發(fā)軟件計(jì)劃（Bioconductor，http://www.bioconductor.org，一項(xiàng)使用R語(yǔ)言進(jìn)行基因組數(shù)據(jù)計(jì)算的開(kāi)源&可擴(kuò)展軟件計(jì)劃），不僅可以用于專(zhuān)門(mén)回答生物學(xué)方面的基因組、遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組和生物標(biāo)志物篩選的交叉問(wèn)題，還能夠提供全面的統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)挖掘和可視化工具。此外，基于群體的分子和遺傳變異研究可能會(huì)成為個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。目前已在臨床上成功應(yīng)用于治療的藥物有Gleevec（格列衛(wèi)）（一種激酶抑制劑，可用于成人和兒童慢性髓性白血�。–ML）的治療）與單克隆抗體美羅華（Rituxan）（治療非霍奇金淋巴瘤），另外還有阿瓦斯�。ˋvastin）（治療結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌）和赫賽�。℉erceptin ）（治療乳腺癌）。 |
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