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新手已上路木蟲 (職業(yè)作家)
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化學(xué)制藥：一分鐘告訴你，藥是怎么從研發(fā)到上市的 已有15人參與
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我們都知道，化學(xué)藥物研發(fā)是個(gè)投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的活。藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷售平均要花費(fèi)12年時(shí)間，需要投入66.145億元人民幣、7000874個(gè)小時(shí)、6587個(gè)實(shí)驗(yàn)、423個(gè)研究者，最后得到1個(gè)藥物。那它都需要哪些過程呢？ （一）臨床前研究 （1）尋找可以開發(fā)藥物的化合物分子 在世界上，可能存在的分子結(jié)構(gòu)數(shù)量巨大，比宇宙大爆炸以來流逝的時(shí)間秒數(shù)還要多。據(jù)估計(jì)，它們的數(shù)量在10的60次方左右。 無數(shù)的分子結(jié)構(gòu)，但是只有極少數(shù)可以成為藥品 研究人員利用他們的專業(yè)知識(shí)和先進(jìn)的科學(xué)工具，在實(shí)驗(yàn)室里把已知的元素結(jié)合到一起，創(chuàng)造出數(shù)以千計(jì)的新合成化合物。 然后，他們對(duì)這些化合物進(jìn)行篩選，找出其中可以開發(fā)藥物的化合物。既藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)。 （2）尋找最好的化合物 在分子水平上對(duì)疾病病因的新見解是開始創(chuàng)新戰(zhàn)略研究的出發(fā)點(diǎn)，這引領(lǐng)了具有選擇性作用的新藥的產(chǎn)生。 一旦靶點(diǎn)被確認(rèn)，研究人員即設(shè)計(jì)出開發(fā)方案，顯示出候選藥物是怎樣影響著特定的生理結(jié)構(gòu)或生理特性。然后研究者對(duì)這些候選藥物通過進(jìn)一步化驗(yàn)或計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行評(píng)估。在這一過程中，候選藥物會(huì)經(jīng)常被修改。（這個(gè)階段的工作主要負(fù)責(zé)對(duì)之前選出的可以開發(fā)新藥的新化合物結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化） （3）活性化合物的篩選 不是所有合成出來的化合物都能有理想的活性，在這個(gè)階段需要通過生物實(shí)驗(yàn)手段篩選出初步有活性的化合物用作備選。這些化合物叫先導(dǎo)化合物。得到的活性數(shù)據(jù)可以結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)得到初步的構(gòu)效關(guān)系分析。構(gòu)效關(guān)系可以有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。這一步工作主 要在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面展開。 同時(shí)也存在一個(gè)化合物對(duì)目標(biāo)A靶點(diǎn)沒有作用，卻有可能對(duì)其他的B靶點(diǎn)C靶點(diǎn)有非常好的活性的情況。 （4）.返回到2進(jìn)行下一步的化合物結(jié)構(gòu)修飾得到活性更好的化合物。 2到4這是一個(gè)循環(huán)，直到我們得到了活性足夠理想的化合物。 （5）開發(fā)新療法：確定藥物的有效性與安全性 評(píng)估藥物的藥理作用，安全性與毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）。 為達(dá)到這些目標(biāo)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是必不可少的。畢竟，許多調(diào)查只能在動(dòng)物身上進(jìn)行。 （6）制劑的開發(fā)。 咱也不能弄點(diǎn)化合物就直接往嘴里倒吧。制劑開發(fā)是藥物應(yīng)用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。比如有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，這也可以通過制劑來部分解決這個(gè)問題。 （二）新藥臨床研究申請(qǐng) 當(dāng)一個(gè)化合物通過了臨床前試驗(yàn)后，需要向FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)，以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。如果在提交申請(qǐng)后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請(qǐng)， 那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。新藥臨床研究申請(qǐng)需要提供先前試驗(yàn)的材料；以及計(jì)劃將在什么地方，由誰以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說 明；新化合物的結(jié)構(gòu)；投藥方式；動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì) （Institutional Revuew Board，IRB）的審查和通過。每年必須向FDA和IRB 匯報(bào)一次臨床試驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。 （三）臨床研究 一旦候選藥物通過初步測(cè)試后，它們真正的挑戰(zhàn)就開始了。它們必須在臨床試驗(yàn)中表明，它們是有效的，并且耐受性良好。 臨床I期：耐受性和安全性 這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者進(jìn)行試驗(yàn)研究。 給少量試驗(yàn)藥物于少數(shù)經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人),然后仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度\排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。 過Ⅰ期臨床試驗(yàn), 可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息。以便確定將來在病人身上使用的合適劑量�？梢�，Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，目的在于 觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 臨床II期：臨床療效觀察 這一期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。 通過Ⅰ期臨床研究,在健康人身上得到了為達(dá)到合理的血藥濃度所需要的藥品的劑理的信息,即藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù).但是,通常在健康的人體上是不可能證實(shí)藥品的治療作用的.在臨床研究的第二階段即Ⅱ期臨床試驗(yàn),將給藥于少數(shù)病人志愿者,然后重新評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況.這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式常常是不同的,對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。 臨床III期 這一期的臨床試驗(yàn)通常需 1000－5000名臨床和住院病人，多在多個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。 以上任何一步反饋得到的結(jié)果不好，都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個(gè)項(xiàng)目就直接被取消了。 能夠通過全部3期臨床評(píng)價(jià)而上市的新藥越來越少，部分原因是開發(fā)出比市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物綜合評(píng)價(jià)更好的新藥越來越難。而一個(gè)藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個(gè)耗資巨大的過程。 臨床IV期 甚至在被審批后，藥物仍然在專家的監(jiān)測(cè)下。在服藥的患者身上觀察到的所有副作用都必須被記錄下來，并在說明書上列出。 （四）新藥申請(qǐng) 在完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向 FDA提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá)100000 頁，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)。但是由于大部分申請(qǐng)材料過多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時(shí)間內(nèi)完成。 1999年對(duì)于單個(gè)化學(xué)分子藥的審評(píng)時(shí)間平均為 12.6個(gè)月。 （五）藥物批準(zhǔn)上市 一旦FDA批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)后，該藥物即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。但是還必須定期向FDA呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對(duì)于有些藥物FDA還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況 如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求下架。有的藥物甚至才上市一年，由于4期臨床評(píng)價(jià)不好而被迫下架。 |
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