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獨自的奮斗金蟲 (正式寫手)
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提高國自然中標(biāo)率之選題 已有8人參與
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好長時間沒有寫分享文章了，看了下nature，從7579,7580，最近一期是7581，季博都沒看，這樣算來已經(jīng)快一個月沒有寫了。抱歉抱歉，不是季博偷懶，而是這段時間實在太忙，不是出差講座就是幫人看課題。不過，今天寫分享文章，不是空閑了，而是覺得這個事情很重要，需要跟大家說說，避免大家走彎路。 季博從09年開始就幫人看課題，這么多年，發(fā)現(xiàn)國自然每年的水平都在提高。14和15年的一審意見，很多專家指出的問題，都很專業(yè)。雖然很多是大同行在評審，但對于課題研究思路，研究方法，指出的問題是一針見血。很開心。按照這樣的發(fā)展速度，中國的科研水平超過老美指日可待。 不少分析整體構(gòu)成的理論中會用到金字塔型，也就是優(yōu)秀的是塔尖是少數(shù)，大部分是在下面，形成基座。但其實，科研中并不是這樣，而是豎起來的紡錘形，優(yōu)秀的個尖，不優(yōu)秀的也是個尖，良好的是大部分，是那個胖胖的腰。我們在跟人學(xué)習(xí)時，多跟上面的尖學(xué)習(xí)。今天季博就聊聊上面那個尖的東西。 現(xiàn)在國自然分為臨床口和基礎(chǔ)口，這個是有道理的，因為對于申請人及課題要求是不同的。 季博講座中一開始就聊疾病研究的歷史，其實這個研究歷史放到基礎(chǔ)科研中也一樣。 1、疾病臨床表現(xiàn)。 2、尋找臨床表現(xiàn)發(fā)生的器官組織。 3、探索器官組織中最小功能單位細(xì)胞，什么細(xì)胞與正常細(xì)胞不同從而造成器官組織有問題，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的。 4、繼續(xù)，尋找為什么這個細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，誰造成的。找基因。 5、這個基因為啥可以導(dǎo)致這個細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，從而造成器官組織有問題，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的。找機制。 圖1 以上是疾病研究的歷史。而作為一個研究課題，其實就是以下三方面工作了。 1、基因與疾病的關(guān)系。解決的是前面1和2。 2、基因與功能的關(guān)系。解決的是前面3和4。這里的功能證明，最好是in-vitro 和in-vivo。 3、基因與機制的關(guān)系。解決的是前面的5。目前科研課題的深度也在這里。 圖2 都是圍繞基因在做工作，這里的“基因”不同人有不同人的看法。生命活動的三大物質(zhì)，核酸，蛋白，脂。脂，歸為能量方面。核酸，主要為遺傳方面，這幾年才開始關(guān)注其調(diào)控方面。調(diào)控誰呢，主角來了，蛋白。蛋白，為生命活動主要干活的。所以，任何深入的科研工作，都不會離開蛋白。不管是研究脂，還是核酸（比如microRNA，lncRNA）。 課題創(chuàng)新性體現(xiàn)在 什么地方呢。大家注意了。這三個環(huán)節(jié)都可以，看您自己的科研能力。 放基因與疾病的關(guān)系，這個是最容易的，也是現(xiàn)在大家都在做的。 放基因與功能的關(guān)系。人類基因組計劃已經(jīng)完成，多少蛋白編碼基因其實很清楚。一個基因功能沒有被報道過，要找到其功能，其實不是拿著基因去找功能。而是先確定功能表型，然后找相關(guān)的基因。這個工作很多是在模式生物上進(jìn)行，然后再到人上來。到人上來時，如果有功能，但跟疾病沒啥關(guān)系，那么就是基礎(chǔ)研究工作。如果跟疾病有關(guān)系，那么也可以往臨床基礎(chǔ)研究去發(fā)展。很多遺傳病的研究其實就是這個路徑，用家系測突變，發(fā)現(xiàn)一堆突變，然后分析，發(fā)現(xiàn)某個突變在某個基因上，而這個基因在模式生物研究中跟啥啥功能相關(guān)。OK，就看這個突變，這個基因，這個功能，是否促進(jìn)了這個疾病的發(fā)生發(fā)展。這時，你可以認(rèn)為創(chuàng)新性在基因與疾病的關(guān)系，也可以是加上基因與功能的創(chuàng)新性（在人的研究中）。不過，如果這個基因在人中已經(jīng)研究過功能，只不過沒有報道過跟這個疾病的關(guān)系，那么創(chuàng)新性就只在基因與疾病的關(guān)系了。 放基因與機制的關(guān)系。這個地方比較復(fù)雜。如果前面兩個都沒有創(chuàng)新性，而要在機制有創(chuàng)新性的話，需要是直接互作關(guān)系。且這類研究是基礎(chǔ)口的課題。 臨床口與基礎(chǔ)口的區(qū)別。 臨床口，創(chuàng)新性在基因與疾病的關(guān)系。后面的基因與功能，基因與機制，其實是配角，錦上添花。不過，不能少。且現(xiàn)在要求越來越高，在設(shè)計和實驗中，盡量探索深些。 基礎(chǔ)口，創(chuàng)新性在基因與功能，或基因與機制�；蚺c功能，需要一定的運氣，基因與機制，雖然也需要運氣，但主要的是靠技術(shù)實力。所以，大牛們即使拿到一個與功能有創(chuàng)新性的基因，仍然不會停止腳步，繼續(xù)挖掘基因與機制的關(guān)系。而其實，目前基因與機制的關(guān)系，是發(fā)高分文章頂級雜志占比最大的。 大家注意了，扯了這么多臨床口與基礎(chǔ)口，其實把科研分為臨床口與基礎(chǔ)口，是國家基金委為了保護(hù)做臨床科研的人。雖然從雜志的分類來說，也會有偏臨床研究的雜志，但一個課題的高度是看其研究探索的深度，是體現(xiàn)在機制上的。所以，做臨床研究的人，千萬別輕視機制的深度。只不過是要把創(chuàng)新放在基因與疾病的關(guān)系上。 羅嗦了這么多，開始主題了。 在12年以前，找季博指導(dǎo)國自然課題，季博會說，很簡單，找個有創(chuàng)新性的功能基因就可以了�，F(xiàn)在找季博指導(dǎo)課題，第一句話問，以前做過什么研究工作。 大家的科研水平都提高了，現(xiàn)在的大環(huán)境，申請國家自然基金，需要評估申請人的背景。也就是以往的研究工作。近兩年就有不少人，一審返回意見，直接就說申請人沒有相關(guān)的研究基礎(chǔ)。那么這個地方，我們要怎么做呢。 1、以往沒有發(fā)表過文章。這種情況下，一般為年輕人，申請青年基金，那么就看碩士或博士課題是做啥，參與的文章是什么。 2、以往發(fā)表過文章。但，做的工作中沒有涉及到基因。OK，看是做的什么工作。根據(jù)這個工作，去尋找一個有創(chuàng)新性的功能基因，設(shè)計課題去申請。對于臨床的人，一般是研究疾病，那么就根據(jù)這個疾病，去尋找跟疾病相關(guān)的有創(chuàng)新性的功能基因。注意，疾病不要換。換疾病就是換方向。如果，非要換疾病，這個對于申請課題來說，是減分的行為。如果要提高中標(biāo)率，那么看您是否有5分以上文章，說明自己研究能力是OK的，只不過有些原因造成需要更換方向。（比如研究生是研究一個疾病，參加工作后做另一個疾病，這種情況是可以的。） 3、以往發(fā)表過文章，涉及到基因。這個時候，有兩種方案。 一種是，拿這個基因換個疾病，只要在第二個疾病中沒有報道過，確保基因與疾病的創(chuàng)新性。大家注意，這樣去做，發(fā)文章是沒有問題的。不過，對于申請基金來說，看你是什么身份，如果你是在科學(xué)院所，或者醫(yī)院里的專職科研人員。這個是可以的。以前很多大牛，就是發(fā)現(xiàn)一個基因的功能，然后在不同的疾病中去探索與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。不過，對于臨床醫(yī)生來說，就不合適了。因為臨床醫(yī)生的科研方向其實是疾病。對于臨床醫(yī)生，疾病千萬不要輕易改變。這個是大忌。那咋辦吶。 另一種方案。疾病不變，換基因。換什么基因呢，比如前面發(fā)文章的是A1，那么根據(jù)這個A1尋找與A1相關(guān)，有創(chuàng)新性的疾病相關(guān)功能基因A2。這個方案，其實是現(xiàn)在的大牛們在做的事情，尋找A1相關(guān)直接互作的新A2。把A2作為A1發(fā)揮功能的新機制。這部分，大家可以看看“課題設(shè)計思路升級篇-高分思路”�？梢酝鵄1上游找，比如A1啟動子上的轉(zhuǎn)錄因子，microRNA，lncRNA等等。也可以往下游找，找A1直接互作的分子。不過，這個直接互作是10分以上文章的要求，很難吶。那咋辦。其實我們技術(shù)能力沒辦法找到直接互作的，我們可以找不直接互作的呀。講座中，機制中的I類機制，季博說，只要你去做肯定會有結(jié)果。A1在細(xì)胞中干擾或過表達(dá)，你已經(jīng)做過，是有功能的，那么還在這個細(xì)胞中做干擾或過表達(dá)，去做全基因組表達(dá)譜芯片，看有哪些差異基因。對于A1的機制，把差異基因pathway聚類后，找信號通路的節(jié)點分子進(jìn)行QPCR和WB驗證，陽性的放文章里面作為I類機制。因為這個芯片做完，差異基因是成百上千的，所以，只要你去做肯定會有（會不會有人說，這么多，怎么做。OK，找業(yè)務(wù)員吧。公司有個patharray服務(wù)，就是這么做的，WB驗證3個陽性才算服務(wù)完成）。A1的事情結(jié)束了，看看這芯片數(shù)據(jù)，你會看到很多沒見過的基因。OK，把未在您研究疾病中發(fā)表過文章的基因分析出來，做高通量功能篩選。再臨床樣品驗證。這樣你就拿到一個有創(chuàng)新性的疾病功能基因A2。這個A2是A1的下游，屬于延續(xù)性課題。高通量功能篩選，大家記住這個詞。想加深印象，看季博qq空間“mRNA剪切調(diào)控splicing-藥靶-高通量功能篩選”這篇nature文章的分析。這個作者11年做的高通量功能篩選，12年把篩選出來的基因中，跟SUMO化相關(guān)的一個基因發(fā)了nature，因為那個時候，蛋白修飾比較熱。今年，splicing熱起來了，就把篩選出來的基因中跟splicing相關(guān)的一個基因今年又發(fā)一篇nature。 今天扯了有點多，不知道大家是否被搞暈了。其實就一點，選題需要結(jié)合您的科研背景。對于臨床醫(yī)生，不要輕易更換疾病。沒做過基因的，根據(jù)疾病找基因。做過基因的，根據(jù)基因繼續(xù)深入。這是科研領(lǐng)域的發(fā)展方向。 轉(zhuǎn)自：https://www.dxslt.cn/forum.php?m ... amp;amp;from=portal |
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