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heiaiguozhe金蟲 (小有名氣)
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[求助]
求助：仿制藥一致性研究過程中遇到的問題 已有7人參與
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諸位大神，蟲友們好，來請教一個一致性研究過程中遇到的問題，希望大家踴躍提出寶貴意見！ 本人目前在做一個BCS分類2類的難溶性藥物的一致性研究，原研為片劑，處方中原料藥占比為3%，輔料包括一水乳糖70%，馬鈴薯淀粉，硬脂酸鎂，(另組成中寫到聚乙烯醇，但并未注明屬于片心還是包衣中，查到原研廠家相關(guān)專利提到聚乙烯醇在片心中作粘合劑，但并未知是真假)。本研究初期考慮本品難溶，故不加入粘合劑，僅使用與原研相同的組成一水乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，并以水為潤濕劑進行制粒，結(jié)果片劑硬度上不去。故將處方中淀粉替換成預(yù)膠化淀粉進行制粒，結(jié)果硬度上去了，但溶出較低，不到50%(本研究中溶出介質(zhì)選擇具有中等區(qū)分力的介質(zhì)水，據(jù)日本橙皮書所給信息，在該介質(zhì)下原研樣品最大溶出僅有75%)。后考慮到預(yù)膠化淀粉的粘性，以及考慮到微晶纖維素具有可壓性好及促進溶出的作用，且仿制藥處方中也有用微晶纖維素，故將預(yù)膠化淀粉更換成微晶纖維素，溶出稍有提高，但仍只在50%多，且溶出過程中出現(xiàn)大量細顆粒漂浮在溶出液上方，影響溶出度。故考慮更換乳糖種類為11SD乳糖，期望能使樣品不再漂浮，并溶出提高，結(jié)果漂浮現(xiàn)象并未改善，且溶出度也未改善。最后又通過原料藥微粉化對不同粒徑的原料藥所制備的片劑進行溶出考察，原料經(jīng)微粉化后粒徑由未微粉化時D90為20微米降低到D90為10微米，且微粉化后樣品溶出較未微粉化樣品溶出提高10%，在最終取樣點溶出達到62%，距日本橙皮書所給數(shù)據(jù)75%仍然低許多。 諸位大神有沒有遇到過溶出時細顆粒漂浮的現(xiàn)象，是如何解決的，以及有沒有關(guān)于這個處方如何繼續(xù)改善的建議，請不吝賜教，  |
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voyager88
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【答案】應(yīng)助回帖
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感謝參與，應(yīng)助指數(shù) +1
heiaiguozhe: 金幣+10, ★★★很有幫助 2016-11-25 10:48:09
感謝參與，應(yīng)助指數(shù) +1
heiaiguozhe: 金幣+10, ★★★很有幫助 2016-11-25 10:48:09
| 硬脂酸鎂是外加輔料，不能內(nèi)加啊，硬脂酸鎂疏水性太強，可能是漂浮的原因，建議你把硬脂酸鎂外加。一般乳糖和淀粉是不會漂浮的，乳糖親水性很強，建議把API和乳糖共粉碎，可以增加藥物的親水性，是提高溶出的一大手段。70%的乳糖，你的片子可能是溶蝕型片子，加入親水性材料可以促進溶出，如果處方允許，可以加點聚維酮K30，或K29/32,等親水性強的組分，第一可以幫助你造粒，第二還能促進溶出，第三，K30粘度較低，對片的崩解影響很小，況且你的片本身就是溶蝕型的。 |
2樓2016-11-24 12:10:34
wangluo335
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【答案】應(yīng)助回帖
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heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:12:03
heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:12:03
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說說不改變處方的幾點小建議： （1）一般來說，乳糖在到70%的話，用水制�；蚴堑矸蹪{制粒的話，粒度是可以的，建議樓主試試用淀粉漿制粒。 （2）硬脂酸鎂對溶出的影響還是非常大的，樓主所說的幾種輔料的水溶性都不錯，溶出時有漂浮，很有可能是硬脂酸鎂用量過大，建議減少硬脂酸鎂的用量，同時加入硬脂酸鎂后混合時間宜短。 （3）API的D90到10微米，個人覺得粒徑已經(jīng)不錯了，再研究的空間有限。 （4）不建議用水做區(qū)分介質(zhì)，選擇有區(qū)分能力緩沖鹽介質(zhì) |
6樓2017-02-16 17:34:25
xiao_cui
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【答案】應(yīng)助回帖
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heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:12:07
heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:12:07
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斗膽先判斷下，參比制劑為溶蝕性溶出。 你也應(yīng)將片劑做成溶蝕型，飄起來的原因基本就是硬脂酸鎂的作用�？茨愕难芯克悸凡皇呛苷_，“原研廠家相關(guān)專利提到聚乙烯醇在片心中作粘合劑，但并未知是真假“你已經(jīng) 決的有可能是聚乙烯醇作為粘合劑了，但是一直沒嘗試，后來遇到硬度上不去，就找別的原因，也未嘗試聚乙烯醇作為粘合劑。 提供的思路： 1 用聚乙烯醇作為粘合劑 其余輔料不變，調(diào)整工藝至硬度合適 2 硬脂酸鎂量 0% 0.25 0.5% 看看哪個合適 評判標準——壓片不粘沖澀沖，溶出為溶蝕型。 基本就搞定了，另外聚乙烯醇為水溶性的物質(zhì)。 |
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heiaiguozhe7樓2017-02-22 08:08:09
3樓2017-02-14 15:17:24
4樓2017-02-14 16:19:18
yulinlong
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