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heiaiguozhe金蟲 (小有名氣)
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[求助]
求助：仿制藥一致性研究過(guò)程中遇到的問(wèn)題 已有7人參與
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諸位大神，蟲友們好，來(lái)請(qǐng)教一個(gè)一致性研究過(guò)程中遇到的問(wèn)題，希望大家踴躍提出寶貴意見(jiàn)！ 本人目前在做一個(gè)BCS分類2類的難溶性藥物的一致性研究，原研為片劑，處方中原料藥占比為3%，輔料包括一水乳糖70%，馬鈴薯淀粉，硬脂酸鎂，(另組成中寫到聚乙烯醇，但并未注明屬于片心還是包衣中，查到原研廠家相關(guān)專利提到聚乙烯醇在片心中作粘合劑，但并未知是真假)。本研究初期考慮本品難溶，故不加入粘合劑，僅使用與原研相同的組成一水乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，并以水為潤(rùn)濕劑進(jìn)行制粒，結(jié)果片劑硬度上不去。故將處方中淀粉替換成預(yù)膠化淀粉進(jìn)行制粒，結(jié)果硬度上去了，但溶出較低，不到50%(本研究中溶出介質(zhì)選擇具有中等區(qū)分力的介質(zhì)水，據(jù)日本橙皮書所給信息，在該介質(zhì)下原研樣品最大溶出僅有75%)。后考慮到預(yù)膠化淀粉的粘性，以及考慮到微晶纖維素具有可壓性好及促進(jìn)溶出的作用，且仿制藥處方中也有用微晶纖維素，故將預(yù)膠化淀粉更換成微晶纖維素，溶出稍有提高，但仍只在50%多，且溶出過(guò)程中出現(xiàn)大量細(xì)顆粒漂浮在溶出液上方，影響溶出度。故考慮更換乳糖種類為11SD乳糖，期望能使樣品不再漂浮，并溶出提高，結(jié)果漂浮現(xiàn)象并未改善，且溶出度也未改善。最后又通過(guò)原料藥微粉化對(duì)不同粒徑的原料藥所制備的片劑進(jìn)行溶出考察，原料經(jīng)微粉化后粒徑由未微粉化時(shí)D90為20微米降低到D90為10微米，且微粉化后樣品溶出較未微粉化樣品溶出提高10%，在最終取樣點(diǎn)溶出達(dá)到62%，距日本橙皮書所給數(shù)據(jù)75%仍然低許多。 諸位大神有沒(méi)有遇到過(guò)溶出時(shí)細(xì)顆粒漂浮的現(xiàn)象，是如何解決的，以及有沒(méi)有關(guān)于這個(gè)處方如何繼續(xù)改善的建議，請(qǐng)不吝賜教，  |
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感謝參與，應(yīng)助指數(shù) +1
heiaiguozhe: 金幣+10, ★★★很有幫助 2016-11-25 10:48:09
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| 硬脂酸鎂是外加輔料，不能內(nèi)加啊，硬脂酸鎂疏水性太強(qiáng)，可能是漂浮的原因，建議你把硬脂酸鎂外加。一般乳糖和淀粉是不會(huì)漂浮的，乳糖親水性很強(qiáng)，建議把API和乳糖共粉碎，可以增加藥物的親水性，是提高溶出的一大手段。70%的乳糖，你的片子可能是溶蝕型片子，加入親水性材料可以促進(jìn)溶出，如果處方允許，可以加點(diǎn)聚維酮K30，或K29/32,等親水性強(qiáng)的組分，第一可以幫助你造粒，第二還能促進(jìn)溶出，第三，K30粘度較低，對(duì)片的崩解影響很小，況且你的片本身就是溶蝕型的。 |
2樓2016-11-24 12:10:34
wangluo335
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heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:12:03
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說(shuō)說(shuō)不改變處方的幾點(diǎn)小建議： （1）一般來(lái)說(shuō)，乳糖在到70%的話，用水制�；蚴堑矸蹪{制粒的話，粒度是可以的，建議樓主試試用淀粉漿制粒。 （2）硬脂酸鎂對(duì)溶出的影響還是非常大的，樓主所說(shuō)的幾種輔料的水溶性都不錯(cuò)，溶出時(shí)有漂浮，很有可能是硬脂酸鎂用量過(guò)大，建議減少硬脂酸鎂的用量，同時(shí)加入硬脂酸鎂后混合時(shí)間宜短。 （3）API的D90到10微米，個(gè)人覺(jué)得粒徑已經(jīng)不錯(cuò)了，再研究的空間有限。 （4）不建議用水做區(qū)分介質(zhì)，選擇有區(qū)分能力緩沖鹽介質(zhì) |
6樓2017-02-16 17:34:25
xiao_cui
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斗膽先判斷下，參比制劑為溶蝕性溶出。 你也應(yīng)將片劑做成溶蝕型，飄起來(lái)的原因基本就是硬脂酸鎂的作用�？茨愕难芯克悸凡皇呛苷_，“原研廠家相關(guān)專利提到聚乙烯醇在片心中作粘合劑，但并未知是真假“你已經(jīng) 決的有可能是聚乙烯醇作為粘合劑了，但是一直沒(méi)嘗試，后來(lái)遇到硬度上不去，就找別的原因，也未嘗試聚乙烯醇作為粘合劑。 提供的思路： 1 用聚乙烯醇作為粘合劑 其余輔料不變，調(diào)整工藝至硬度合適 2 硬脂酸鎂量 0% 0.25 0.5% 看看哪個(gè)合適 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)——壓片不粘沖澀沖，溶出為溶蝕型。 基本就搞定了，另外聚乙烯醇為水溶性的物質(zhì)。 |
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heiaiguozhe7樓2017-02-22 08:08:09
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3樓2017-02-14 15:17:24
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4樓2017-02-14 16:19:18
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heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:11:58
heiaiguozhe(星�；蹆捍l(fā)): 金幣+2 2017-02-23 09:11:58
| 你的描述中并未提到參比制劑在水中的溶出速率，僅提到日本橙皮書中的溶出數(shù)據(jù)。還有你的API為BCS2類的，溶解度呈pH值依賴性嗎？如果呈pH值依賴性的話，那么不同的水影響會(huì)很大，不同水的pH值，表面張力等差別很大。我自己做的一個(gè)BCS2類藥物的一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目，不同的水之間，最終取樣點(diǎn)相差能達(dá)到20%。還有考察一下其他幾種介質(zhì)和日本橙皮書的溶出數(shù)據(jù)一致不一致。希望能幫到你。 |
5樓2017-02-16 14:10:28
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8樓2017-02-22 14:50:06
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9樓2017-02-22 14:58:34
10樓2017-03-06 16:21:25
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