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【轉(zhuǎn)帖】白血病干細胞研究取得新進展 已有1人參與
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4月6日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《血液》（Blood）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所發(fā)育與疾病實驗室及瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室的最新研究發(fā)現(xiàn)：進化上高度保守的PTEN-C/EBPa-CTNNA1信號軸控制造血干細胞發(fā)育與白血病干細胞惡性轉(zhuǎn)化。 該實驗室前期研究表明CTNNA1基因（編碼alpha-catenin蛋白）在正常造血干細胞表達，但在伴有5號染色體長臂缺失的骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病患者的白血病干細胞（或白血病起始細胞）中表達水平顯著降低。初步證據(jù)表明CTNNA1基因是一個潛在的白血病干細胞腫瘤抑制基因，其一個等位基因通過基因組片段缺失而失活，另外一個等位基因被表觀遺傳學(xué)機制(DNA甲基化和組蛋白去乙酰化)抑制。因為DNA甲基化酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑在臨床上治療效果有限，因而進一步尋找CTNNA1失活的表觀遺傳學(xué)機制和上游信號調(diào)節(jié)路徑對于在白血病干細胞中重新開啟此基因，因而特異性靶向治療白血病腫瘤干細胞而不影響正常造血干細胞，具有重要的基礎(chǔ)和臨床意義。 在健康所劉廷析研究員指導(dǎo)下，通過和美國Loyola大學(xué)張吉旺教授及瑞金醫(yī)院諸江教授合作，傅春堂和朱康勇等研究人員發(fā)現(xiàn)PTEN-mTOR信號通路作用在PTEN-C/EBPa-CTNNA1軸的上游，在翻譯水平?jīng)Q定野生型p42 C/EBPa與其顯性負p30 C/EBPa的比例：mTOR活性增加導(dǎo)致p42 C/EBPa/p30 C/EBPa比例下降；mTOR活性減低導(dǎo)致p42 C/EBPa/p30 C/EBPa比例上升。低的p42/p30比例導(dǎo)致p30 C/EBPa優(yōu)先結(jié)合到CTNNA1基因的近端啟動子元件，并進而招募含EZH2、EED和SUZ12的PRC2蛋白復(fù)合體，介導(dǎo)組蛋白H3在第27位賴氨酸殘基的三甲基化修飾（H3K27me3）和轉(zhuǎn)錄抑制。與此相反，高的p42/p30比例則導(dǎo)致p42 C/EBPa結(jié)合到CTNNA1基因的近端啟動子元件，通過促進H3K4三甲基化（H3K4me3）修飾激活CTNNA1轉(zhuǎn)錄。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在PTEN敲除的小鼠骨髓和Pten敲低的斑馬魚胚胎中，野生型C/EBPa和alpha-catenin蛋白水平均顯著下調(diào)，同時伴有造血干祖細胞的白血病樣增生和異常浸潤。更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)臨床上約20%的髓系白血病患者的白血病干細胞存在CTNNA1低水平表達，而PTEN或CEBPA的移碼突變只在這些CTNNA1表達低的白血病干細胞中被檢測。 這項研究揭示三個重要的白血病腫瘤抑制基因共同作用在一個進化上高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸中，通過調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)機制“三把鎖”（組蛋白H3K27甲基化，組蛋白去乙�；虳NA甲基化）而控制造血干細胞發(fā)育與白血病干細胞惡性轉(zhuǎn)化。該白血病干細胞腫瘤抑制軸的發(fā)現(xiàn)也為白血病干細胞的靶向治療（特別是CTNNA1表達低的患者）提供了重要線索。 相關(guān)研究目前已申請專利。該項目得到科技部發(fā)育與生殖重大科學(xué)研究計劃、中科院百人計劃和國家杰出青年基金及上海市科委的資助。 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/blood-2009-11-255778v1?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Loyola&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevance&resourcetype=HWCIT |
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