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hudaiqiang鐵桿木蟲 (著名寫手)
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[交流]
【討論】藥物晶型研究 拋磚引玉 已有20人參與
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原料藥研究和mee-too研究中，必不可少的會(huì)遇到藥物晶型，可能的問題有：不同晶型的培養(yǎng)、確證、生物分析、專利申請等。怎么來系統(tǒng)的、迅速的進(jìn)行晶型研究，可能大部分同行都很困惑，特開此帖，大家交流一下！ [ Last edited by hudaiqiang on 2010-7-23 at 12:42 ] |
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efangtian
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
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| 我從出國讀博士就一直做藥物晶型。個(gè)人感覺做晶型是相對體力消耗低的一門實(shí)驗(yàn)，不像其他的一些實(shí)驗(yàn)，像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，做得那么苦。同時(shí)我也很贊成晶型研究是門藝術(shù)的說法。確實(shí)不是你多用力的做，你就一定能做得好。要在晶型研究上做的好，必須是結(jié)合化工、分析（化學(xué)、chemometrics）、藥劑的多方面知識。晶型研究不僅僅包括結(jié)晶出新的晶型；晶型的定量、定性分析 - 如何在混晶，特別是混的含量很低的時(shí)候，能夠檢測出來，如何選擇最有效的手段來最快、最準(zhǔn)的檢測溶液、suspension、固體制劑中的藥物晶型，如何利用輔料來穩(wěn)定亞穩(wěn)態(tài)的晶型等等。這些都是晶型研究需要考慮的問題。有具體問題的朋友們，可以多交流。 |
25樓2014-09-18 16:02:42
hudaiqiang
鐵桿木蟲 (著名寫手)
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2樓說的非常中肯，昨晚發(fā)帖倉促，晶型2個(gè)字寫錯(cuò)了，謝謝糾錯(cuò)！ 晶形和晶癖是一個(gè)概念，我們研究的是晶型，即固體有機(jī)藥物分子的內(nèi)部排列問題。 中國主流沒有研究到其內(nèi)部復(fù)雜的構(gòu)型問題，但國外大藥企早已經(jīng)在深入研究，我在工作中第一次遇到晶型問題時(shí)，檢索crystalform時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)的。所以說這個(gè)領(lǐng)域機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)很多，需要有機(jī)化學(xué)和藥化的同行們一起研究。 對于分子消旋體的排列，不同晶型有不同的排列方式，呂揚(yáng)老師編的 晶型藥物 有一章有詳細(xì)講解。 我們現(xiàn)在的問題是：如何培養(yǎng)不同類型的單晶，做出不同類型的單一粉晶，這是第一步的工作，也是最有實(shí)際價(jià)值的工作 |
3樓2010-07-23 06:55:59
wenlong82
木蟲 (正式寫手)
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7樓2010-08-15 21:24:36
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caoyuan521(金幣+1):謝謝參與！ 2010-07-22 22:45:34
warlen(金幣+1):非常感謝 2010-09-09 10:54:08
小木蟲(金幣+0.5):給個(gè)紅包，謝謝回帖交流
caoyuan521(金幣+1):謝謝參與！ 2010-07-22 22:45:34
warlen(金幣+1):非常感謝 2010-09-09 10:54:08
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你說這個(gè)領(lǐng)域叫藥物多晶。 首先，是晶型而不是晶形，前者是原子分子水平，而后者只是宏觀形貌。 其次，要進(jìn)行藥物晶型研究，首先得保證研究樣品是單一晶型、單相，通常需要利用熱分析技術(shù)來觀察樣品中是否發(fā)生多個(gè)初級、次級相變。 有機(jī)分子主要由碳、氧、氮等弱散射原子和基本不散射的氫原子構(gòu)成，因此有機(jī)物的XRD信號通常比無機(jī)物的弱，無機(jī)分析中常見的物相鑒定對于有機(jī)物而言基本不適用。換言之，不要試圖用XRD去鑒別兩個(gè)有機(jī)物的混合物固體。 有機(jī)物由于分子間作用力比較弱，因此容易發(fā)生多晶型。 更為復(fù)雜的是在外消旋分子構(gòu)成的晶體中，對映體分子在微觀上是如果排列的仍然沒有一個(gè)統(tǒng)一的說法，外消旋是宏觀尺度上的說法，在微觀尺度上對映異構(gòu)體是獨(dú)立的，其排列也是獨(dú)立的。這樣，在一個(gè)外消旋體的晶體中，對映異構(gòu)體可能是一層R、一層S；也可能是1個(gè)R周圍排列多個(gè)S。 晶體學(xué)目前屬于物理學(xué)的范疇，主流研究還沒有考慮到有機(jī)手性分子晶體如此復(fù)雜的微觀難題。 以后鑒定晶型純度就是一個(gè)大麻煩，當(dāng)然，也意味著有很多機(jī)會(huì)。 |
2樓2010-07-22 22:36:38
yalefield
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koria0727(金幣+2):多謝提供。 2010-07-23 08:07:17
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http://www.gaoyang168.com/html/201004/1958370.html 結(jié)晶方法一般分為溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、升華和沉淀四大類，相關(guān)的理論分析和實(shí)驗(yàn)方法的開發(fā)一直處于不斷的發(fā)展之中[1]。李剛等在研究那格列奈的S、X2 兩種新晶型的溶解度過程中，就新發(fā)現(xiàn)了一種無定型[2]。王靜康等在對頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝進(jìn)行總結(jié)[3]的基礎(chǔ)上，應(yīng)用能量最小化法確定了頭孢曲松鈉的晶體結(jié)構(gòu)并預(yù)測了其晶習(xí)[4]；以X 射線粉末衍射數(shù)據(jù)為參考，預(yù)測了鹽酸帕羅西汀的A晶型結(jié)構(gòu)[5]；采用模擬計(jì)算方法解釋了L-絲氨酸在水溶液中的假多晶型行為[6]。但是推理與模擬目前仍難保證獲得多晶型的亞穩(wěn)態(tài)或熱力學(xué)最穩(wěn)定形式，比較現(xiàn)實(shí)的做法是理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，尋找化合物在一定條件下可能存在的所有晶型。 常見的多晶型藥物制備方法是溶液結(jié)晶[7-9]，如張國宏等通過乙醇和丙酮回流，發(fā)現(xiàn)了鹽酸阿替卡因的晶型II[10]，季華等用反溶劑重結(jié)晶法，選擇二甲基亞砜加乙醇，或者丙酮加乙醇作為共溶劑，通過調(diào)節(jié)乙醇量來制備粒度均一、分散性好的比卡魯胺I型晶體[11]。王浦海等報(bào)道了吉美拉西的兩種新晶型，一種是用氫氧化鈉溶液在冰浴下滴加鹽酸，另一種則是無水乙醇，或者甲醇、丙酮、乙酸乙酯重結(jié)晶[12]。 除了這些常規(guī)方法，近來又涌現(xiàn)出很多新方法。如高通量篩選法、毛細(xì)管生成法，是在原有結(jié)晶技術(shù)的基礎(chǔ)上有所改善。激光誘導(dǎo)成核、單晶表面異相成核以及聚合物異相成核方法等，則通過影響和參與成核作用來產(chǎn)生新晶型。此外，超臨界流體法以及無溶劑結(jié)晶法等也提供了新的手段。超臨界流體法通過調(diào)整溫度、壓力以及溶劑，增強(qiáng)分子擴(kuò)散，構(gòu)成新晶型產(chǎn)生的特殊環(huán)境[13]。無溶劑方法通過研磨、混合來制備多組分晶體和非晶，如通過研磨可得到有強(qiáng)烈氫鍵作用的3, 5-二硝基苯甲酸和4-氨基苯甲酸的共晶[14]。 因此結(jié)晶是一門半科學(xué)、半藝術(shù)的學(xué)科[15]，而高通量篩選、毛細(xì)管、激光誘導(dǎo)、異相成核、超臨界流體以及無溶劑結(jié)晶等非常規(guī)手段，將與常規(guī)方法和理論研究一起，共同促進(jìn)藥物晶型研究的發(fā)展。 [1] 王靜康. 結(jié)晶. 見：時(shí)鈞, 汪家鼎和余國棕等主編. 化學(xué)工程手冊. 第10篇[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社. 1996. pp 10-3. [2] 李鋼, 徐群為和李瑞等. 那格列奈的多晶型與溶解度 [J]. 化學(xué)學(xué)報(bào). 2007. 65(24):2817-2820. [3] 張春桃, 王靜康和王永莉. 頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝研究進(jìn)展 [J]. 中國抗生素雜志. 2006. 31(7):388-391, 402. [4] 張春桃, 王靜康和王永莉等. 頭孢曲松鈉晶體結(jié)構(gòu)與晶習(xí)預(yù)測的研究 [J]. 中國抗生素雜志. 2007. 32(11):672-678. [5] 任國賓和王靜康. A晶型鹽酸帕羅西汀晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測 [J]. 現(xiàn)代化工. 2007. 27(2):45-48. [6] 李俠, 尹秋響和胡楊等. L-絲氨酸在水溶液中的假多晶型行為 [J]. 化學(xué)工業(yè)與工程. 2008. 25(2):129-133. [7] Rodriguez-Hornedo N and Murphy D. Significance of controlling crystallization mechanisms and kinetics in pharmaceutical systems [J]. J Pharm Sci. 1999. 88:651-660. [8] Davey RJ, Allen K, and Blagden N, et al. Crystal engineering-nucleation, the key step [J]. Cryst Eng Commun. 2002. 4:257-264. [9] Rodriguez-Hornedo N and Sinclair BD. Crystallization: significance in product development, processing, and performance. In: Encyclopedia of pharmaceutical technology [M]. Marcel Dekker. New York. 2002. pp 671-690. [10] 張國宏, 段亞波和李翼等. 鹽酸多替卡因的多晶型研究 [J]. 中國新藥雜志. 2004. 13(9):813-816. [11] 季華, 樂園和沈志剛等. 反溶劑重結(jié)晶法制備多晶型比卡魯胺 [J]. 北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2008. 35(4):14-17. [12] 王浦海, 劉宇和丁逸梅等. 吉美拉西（Gimeracil）多晶型的制備及其鑒定 [J]. 中國藥物化學(xué)雜志. 2008. 18(1):44-47 [13] Stanley N, Sethuraman V and Muthiah PT, et al. Crystal engineering of organic salts: hydrogen bonded supramolecular motifs in pyrimethamine hydrogen glutarate and pyrimethamine formate [J]. Cryst Growth Des. 2002. 2:631-635. [14] Frankenbach GM and Etter MC. Relationship between symmetry in hydrogen-bonded benzoic acids and the formation of acentric crystal structures [J]. Chem Mater. 1992. 4:272-278. [15] Hollingsworth MD. Crystal Engineering: from Structure to Function [J]. Science. 2002. 295(5564):2410 - 2413 |
4樓2010-07-23 07:47:28
hudaiqiang
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5樓2010-08-14 09:24:00
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koria0727(金幣+1):多謝參與。 2010-09-09 13:50:06
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koria0727(金幣+1):多謝參與。 2010-09-09 13:50:06
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2樓的表述非常專業(yè),贊一個(gè) 順便說一下, CDE對晶型的重視遠(yuǎn)高于企業(yè), 目前藥物晶型成了很多企業(yè)的很重要的一項(xiàng)專利法寶. 現(xiàn)在一般申報(bào)3類藥, 做一下粉末衍射, 證實(shí)一下晶型問題就算了, 1類藥則需要培養(yǎng)單晶, 測定晶體結(jié)構(gòu), 操作相對就比較麻煩了. 但CDE的審評究竟要求到什么程度, 需要申報(bào)方好好考慮了, 尤其是水溶性不太好的藥物. |
10樓2010-09-09 13:03:35
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