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kukuamu銅蟲 (初入文壇)
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[交流]
【求助】求助高人關(guān)于體內(nèi)藥分萃取回收RSD的問題
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| 想請問下體內(nèi)生物樣本分析，萃取回收率的RSD值有何具體的要求。能找到權(quán)威出處的最好！謝謝大家！ |
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kukuamu(金幣+1):謝謝參與
qinhy(金幣+1): O(∩_∩)O謝謝~~ 2011-02-26 10:20:55
kukuamu(金幣+1):謝謝參與
qinhy(金幣+1): O(∩_∩)O謝謝~~ 2011-02-26 10:20:55
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6.提取回收率（絕對回收率）：指樣品提取過程前、后分析物的含量百分比。需注意（1）扣除基質(zhì)效應(yīng)和體積改變；（2）應(yīng)考察低、中、高3個濃度的提取回收率；（3）其結(jié)果應(yīng)當精密和可重現(xiàn)。對于提取回收率要求的并不是其絕對值的高低，能達到檢測的靈敏度即可，通常在50%以上。但強調(diào)其結(jié)果應(yīng)精密和可重現(xiàn)，這里包含值得商榷的兩層意思：（1）低、中、高3個濃度各自的提取回收率的精密度要好，可以認為要求RSD小于15%；（2）低、中、高3個濃度之間的提取回收率也應(yīng)相差不大，可以認為總體RSD小于15%。申報資料對于提取回收率方法的描述不盡相同，此方面問題將另文討論和分析。 本文來自: 小木蟲論壇 http://www.gaoyang168.com/bbs/viewthread.php?tid=2525323&fpage=1 體內(nèi)提取回收率，藥物和內(nèi)標分開做，既 藥物低中高和內(nèi)標共6×4×2個 低中高的提取回收率要基本一致并且＞50%且RSD＜15% |
3樓2010-10-26 22:26:50
mrzouhao
木蟲之王 (文壇精英)
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kukuamu(金幣+1):謝謝參與
kukuamu(金幣+1):很詳細謝謝 2010-10-28 10:16:14
qinhy(金幣+3): O(∩_∩)O謝謝~~ 2011-02-26 10:20:45
kukuamu(金幣+1):謝謝參與
kukuamu(金幣+1):很詳細謝謝 2010-10-28 10:16:14
qinhy(金幣+3): O(∩_∩)O謝謝~~ 2011-02-26 10:20:45
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人體生物等效性試驗中生物樣本分析技術(shù)的評價 CDE審評五部 吳麗花 楊煥 摘要: 筆者通過仔細分析和梳理在人體生物等效性試驗審評中發(fā)現(xiàn)的生物樣本分析方面的問題,對《化學制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則》進行再次解讀，期望對進一步提高人體生物等效性試驗水平有所幫助。 一個完整的生物等效性研究包括試驗設(shè)計、生物樣本分析、統(tǒng)計分析和結(jié)果評價四方面的內(nèi)容。建立可靠的和可重現(xiàn)的定量分析方法是進行生物等效性試驗的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。2005年SFDA發(fā)布的《化學制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則》中明確地描述了測定方法建立和確證、質(zhì)量控制的基本要求，此類試驗一般都應(yīng)按照該指導原則來進行。然而，在審評過程中發(fā)現(xiàn)部分申請人提供的生物樣本分析資料簡單且粗糙，嚴重影響了對生物等效性試驗結(jié)果的整體正確評價。本文僅就生物樣本分析技術(shù)評價中的常見問題逐一梳理，以供交流。 1．特異性：須提供色譜條件、質(zhì)譜條件、質(zhì)譜掃描圖。應(yīng)該完整提供：（1）空白生物樣品色譜圖：至少要考察6個不同個體，空白生物樣品中干擾物質(zhì)的響應(yīng)不超過待測物定量下限時響應(yīng)的20%（S/N=5）；（2）對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）：受試藥品的原形藥物或特定活性代謝物、內(nèi)標；（3）空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）；（4）用藥后的生物樣品色譜圖；（5）對于質(zhì)譜分析，應(yīng)注意考察分析過程中的基質(zhì)效應(yīng)（ME，將另文詳述）。 2.標準曲線和定量范圍：反映濃度與儀器響應(yīng)值（峰高、峰面積）之間的關(guān)系，應(yīng)提供線性方程和相關(guān)系數(shù)。需注意：（1）采用與分析樣本相同的生物介質(zhì)（血清、血漿、全血、尿等）；（2）必須至少用6個濃度點；（3）隨行空白生物樣品（計算時不包括該點，僅用于評價干擾）；（4）定量范圍要能覆蓋全部待測生物樣品濃度，不得外推。有文獻資料認為上限可為最高濃度的115%，下限可為最低濃度的80%。 多數(shù)申請人在項目上基本都能提供上述資料，但審評也發(fā)現(xiàn)，盡管試驗報告均提供了線性方程和相關(guān)系數(shù)，大多數(shù)也提供了相應(yīng)濃度的響應(yīng)值，但是往往都忽視了對合格標準曲線的判定。事實上，指導原則中清楚地闡述只有合格的標準曲線才能對臨床待測樣品進行定量計算。合格標準曲線的判定標準應(yīng)包括：（1）相關(guān)系數(shù)r > 0.99；（2）實測值與標示值的偏差（相對標準差，RSD，精密度）最低濃度點小于20%，其他小于15%。需要指出的是，僅相關(guān)系數(shù)r > 0.99并不能保證實測值與標示值的偏差在可接受的范圍之內(nèi)。 3．定量下限(LLOQ)：LLOQ是標準曲線上的最低濃度點，需符合下列要求：（1）應(yīng)能滿足測定3～5個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或能檢測出Cmax的1/10～1/20的藥物濃度；（2）其響應(yīng)值應(yīng)為空白生物基質(zhì)干擾物響應(yīng)值的5倍以上（S/N≥5）；（3）準確度應(yīng)在真實濃度的80%～120%范圍內(nèi)；精密度為RSD小于20%；（4）至少應(yīng)有5個標準樣品測試結(jié)果證明。 審評發(fā)現(xiàn)，多數(shù)試驗報告對LLOQ的描述是一筆帶過，未對其準確度和精密度等指標進行判定，有時把LLOQ和最低檢測限混淆。提醒注意的是，由于定量的需要，LLOQ的響應(yīng)值測定時至少要保證S/N在5，而最低檢測限（靈敏度，S/N＝3）只需能檢到該物質(zhì)即可，但不能保證定量的準確性。盡管在后續(xù)的精密度和準確度等考察時，低濃度的質(zhì)控樣品通常也會選定在LLOQ，但建議在制作標準曲線時，隨行制作5個定量下限樣本，從而獲得定量下限的準確度和精密度結(jié)果。 4. 精密度和準確度：用低、中、高3個濃度的質(zhì)控樣品來考察，需關(guān)注：（1）低濃度的選擇應(yīng)在定量下限3倍以內(nèi)（大多會選定LLOQ），高濃度應(yīng)接近標準曲線的上限；（2）準確度：實測濃度與真實濃度（標示值）的接近程度，用相對回收率來表示，一般中、高濃度應(yīng)在85％～115％范圍內(nèi)，在LLOQ附近（低濃度）應(yīng)在80％～120％范圍內(nèi)；（3）精密度：相同濃度樣品測量值的分散程度（偏差），用批內(nèi)和批間相對標準差(RSD）來考察，一般（中、高濃度）RSD應(yīng)小于15％，在LLOQ附近（低濃度）RSD應(yīng)小于20％；（4）測定批內(nèi)精密度，每一濃度至少制備并測定5個樣品；測定批間精密度，應(yīng)在不同天連續(xù)制備并測定，至少有連續(xù)3個分析批（不少于45個樣品）。 質(zhì)控樣品的低濃度選擇LLOQ未嘗不可，倘若對于LLOQ已經(jīng)進行了考察，則最好選擇其它濃度，但注意應(yīng)在LLOQ 的3倍以內(nèi)。對于高濃度質(zhì)控樣品，可選擇上限值或上限值的75～90%，推薦選擇接近Cmax的濃度（參照文獻報道或預(yù)試驗的Cmax值）。在絕大多數(shù)提供的注冊資料中，質(zhì)控樣品濃度的選擇通常是符合要求的，但往往沒有充分理解批間精密度的具體要求，或同批內(nèi)精密度一樣提供每一濃度的5個數(shù)據(jù)，或僅提供每一濃度的3 個數(shù)據(jù)。故需注意在測定批間精密度時至少應(yīng)有連續(xù)3個分析批，不少于45個樣品的測定值。還有的資料以待測樣品分析時進行方法學質(zhì)量控制中的批內(nèi)、批間精密度來代替方法學確證中的批內(nèi)、批間精密度，這是非常不妥的做法。應(yīng)該強調(diào)的是，在方法學尚未確證之前是無法進行生物樣品的定量分析測定的。 5. 樣本穩(wěn)定性：建議根據(jù)具體情況，并參照文獻中關(guān)于分析物穩(wěn)定性的報道，在結(jié)合各試驗環(huán)節(jié)，考察以下三類樣本的穩(wěn)定性，即（1）含藥生物樣品處理和儲存過程中的穩(wěn)定性（室溫/冷藏/避光/冰凍/凍融條件下）；（2）樣品處理后分析物在溶液中（上樣液）的穩(wěn)定性（室溫/冷藏）；（3）儲備液（包括對照品和內(nèi)標溶液）的穩(wěn)定性。 審評中發(fā)現(xiàn)該部分資料缺項十分常見，尤其是處理后的待測樣品（上樣液）以及儲備液的穩(wěn)定性試驗資料往往缺如。建議各臨床試驗研究單位盡可能規(guī)范地進行穩(wěn)定性考察，以保證生物樣本分析結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。 例如，某藥物提供的藥動學數(shù)據(jù)：靜脈滴注75mg后Cmax 12.24±2.22 mg/L、AUC 28.98±2.76 mg·h/L，而國外參考文獻數(shù)據(jù)為口服后吸收迅速，生物利用度90～100%，口服75mg后Cmax最高約0.5mg/L，AUC約2.4 mg·h/L，兩者進行對比分析，相差甚遠，經(jīng)申報單位深入分析試驗過程，發(fā)現(xiàn)提供的對照品在運輸過程中極不穩(wěn)定，而在試驗中又未進行穩(wěn)定性考察，在分析方法學確證上存在較大問題，故改進方法重新進行了該品種的藥代動力學研究。 6.提取回收率（絕對回收率）：指樣品提取過程前、后分析物的含量百分比。需注意（1）扣除基質(zhì)效應(yīng)和體積改變；（2）應(yīng)考察低、中、高3個濃度的提取回收率；（3）其結(jié)果應(yīng)當精密和可重現(xiàn)。對于提取回收率要求的并不是其絕對值的高低，能達到檢測的靈敏度即可，通常在50%以上。但強調(diào)其結(jié)果應(yīng)精密和可重現(xiàn)，這里包含值得商榷的兩層意思：（1）低、中、高3個濃度各自的提取回收率的精密度要好，可以認為要求RSD小于15%；（2）低、中、高3個濃度之間的提取回收率也應(yīng)相差不大，可以認為總體RSD小于15%。申報資料對于提取回收率方法的描述不盡相同，此方面問題將另文討論和分析。 7. 測定方法的質(zhì)量控制：檢測生物樣本時，應(yīng)確保（1）每個分析批應(yīng)隨行建立新的標準曲線；（2）每個分析批應(yīng)隨行測定至少各雙樣本的高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品，并均勻分布在未知樣品測試的順序中；（3）質(zhì)控樣品數(shù)應(yīng)不少于未知樣品總數(shù)的5%；（4）質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差（RSD）一般在中、高濃度應(yīng)小于15％，低濃度應(yīng)小于20％；（5）最多允許1/3 的質(zhì)控樣品結(jié)果超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度中。 申報資料往往會提到在生物樣本測試時遵守隨行質(zhì)量控制的SOP，卻沒有提供方法學質(zhì)量控制的具體情況，難以認可生物樣本檢測數(shù)據(jù)的準確、可靠和可重現(xiàn)性；有的資料盡管提供了方法學質(zhì)量控制的情況，但在描述上過于簡單，多以質(zhì)控樣品測定的總體均值和標準差來表示，無法了解每個質(zhì)控樣品結(jié)果超限的情況，應(yīng)建議提供各質(zhì)控樣品的具體測定值和RSD，從而可以判定所采用測定方法的質(zhì)量控制情況。還應(yīng)提醒注意質(zhì)控樣品數(shù)應(yīng)不少于未知樣品總數(shù)的5%。 此外，不論是生物等效性研究還是人體藥代動力學研究，指導原則必須要求申報單位提供20%受試者樣品測試（包括隨行標準曲線及質(zhì)控）的色譜圖復(fù)印件。僅從單個崗位目前申報的資料分析，至今仍有近一半的資料中（56/118）沒有提供色譜圖，而有的資料盡管提供了20%受試者樣品測試的色譜圖，但未提供隨行標準曲線及質(zhì)控的色譜圖。從生物等效性研究的整體評價來看，方法學的確證和質(zhì)量控制無疑是關(guān)鍵的，而提供的臨床試驗報告缺條少項，無法保證數(shù)據(jù)的真實性和可靠性，此時通過所提供的色譜圖有助于判斷生物樣本檢測的質(zhì)量。為提高對5、6類化藥技術(shù)審評的質(zhì)量和效率，提醒注冊申請人、臨床試驗單位規(guī)范生物樣本分析過程，并提供準確、可靠的數(shù)據(jù)及相關(guān)色譜圖資料。 |
2樓2010-10-25 13:52:03
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