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bjkyygs新蟲 (初入文壇)
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【討論】核酸及核酸蛋白的結(jié)晶以及結(jié)構(gòu)測定 已有2人參與
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采用硒取代核酸不同部位的氧原子，可以有效促進(jìn)晶體生成，關(guān)于應(yīng)用方面請聯(lián)系我，以下是簡單介紹。 核酸與蛋白核酸復(fù)合物的研究和三維結(jié)構(gòu)的測定已成為極其重要的疾病分子機理研究和藥物發(fā)現(xiàn)研究的新領(lǐng)域。對這些大分子結(jié)構(gòu)和它們的配體的研究， X射線晶體學(xué)是最直接和最有力的測定方法之一。然而，常規(guī)的重金屬原子取代衍生物相位測定方法（X射線相位測定方法是X射線晶體學(xué)研究領(lǐng)域長期存在的兩個難題之一）由于其自身的缺陷，在很大程度上阻礙了新的結(jié)構(gòu)和折疊結(jié)構(gòu)的測定。另外一個難題是結(jié)晶方法。到目前為止，在核酸結(jié)晶方面還沒有一個合理的解決方案。因此，建立一個新的方法和工作平臺對促進(jìn)核酸和蛋白核酸復(fù)合物的X射線晶體學(xué)發(fā)展，特別是大規(guī)模制備結(jié)晶等工作均具有巨大的價值。 最近我們的研究小組，成功地發(fā)明了一種新的衍生物制備方法（其原理是通過硒取代核酸分子中的氧原子），并且已通過多次實驗確認(rèn)。我們的研究是基于我們的假設(shè)：由于氧、硒均處在元素周期表中的同一族（VIA），因此,硒可穩(wěn)定地取代核酸中的氧原子，而不產(chǎn)生明顯的結(jié)構(gòu)變化。硒核酸衍生物將為核酸、蛋白核酸復(fù)合物以及類似藥物的小分子核酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)測定提供相位信息。到目前為止，已經(jīng)通過大量的試驗成功地證明，我們的硒核酸衍生物可用于解決相位測定難題。同時發(fā)現(xiàn)，硒核酸衍生物也可以在很大程度上促進(jìn)核酸的結(jié)晶。這些獨特的功能對于實現(xiàn)核酸和蛋白核酸復(fù)合物（如非編碼RNA）的高通量結(jié)構(gòu)測定，滿足制藥和生物技術(shù)行業(yè)對新的潛在藥物靶點(核酸和蛋白核酸復(fù)合物)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的需求，具有非常高的研究和商業(yè)應(yīng)用價值。 使用的硒代亞磷酰胺核苷或硒代核苷三磷酸(核酸砌塊)均可用化學(xué)或酶學(xué)方法進(jìn)行合成。我們的研究也表明，硒核酸衍生物不會造成重大的結(jié)構(gòu)性變化。因此，我們進(jìn)一步假設(shè)，將多個硒原子引入到DNA或RNA中,仍然能夠保持其天然結(jié)構(gòu)和功能特性。因此，我們開發(fā)的這一獨特技術(shù)將對解決困擾X射線晶體學(xué)的兩大難題提供了一個合理的解決方案。我們將利用這一技術(shù)開展核酸和蛋白核酸復(fù)合物的相位測定及結(jié)晶制備，尤其是用于高通量結(jié)晶制備、3D結(jié)構(gòu)測定及新藥研發(fā)。 DNA-蛋白復(fù)合物和RNA-蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的高分辨率測定工作，對于人們在分子水平上了解生物系統(tǒng)的原理其價值是不可估量的。 X射線晶體學(xué)是測定這些大分子結(jié)構(gòu)最直接、最有力的方法。然而，如上所述，制約其快速發(fā)展的瓶頸是其難以結(jié)晶和相位測定。目前制備DNA和RNA衍生物的方法是重原子浸泡和共結(jié)晶法，但實驗證明其對核酸類物質(zhì)要比對蛋白質(zhì)類物質(zhì)困難很多。原因可能是核酸分子上缺乏對金屬離子的特殊結(jié)合位點。另外，射線穩(wěn)定性差和結(jié)構(gòu)變化也是制約鹵素衍生物(如溴、碘)使用的原因。以前傳統(tǒng)方法是用5–溴脫氧尿嘧啶（胸腺嘧啶衍生物）制備DNA衍生物; 用5–溴尿嘧啶（胸腺嘧啶衍生物）制備RNA衍生物，以方便非常規(guī)散射法（MAD）進(jìn)行3D結(jié)構(gòu)測定。但是，鹵素衍生物對天然結(jié)構(gòu)可能引起變化。鹵素衍生物也可能導(dǎo)致其分子骨架結(jié)構(gòu)破壞，親水性發(fā)生變化或其它結(jié)構(gòu)變化。此外，鹵素衍生物如溴衍生物是光敏感性物質(zhì)，長期接觸X射線或紫外線可能導(dǎo)致分子分解。 最近，我們通過用硒原子取代核酸中的氧原子,已經(jīng)成功地開發(fā)了一種新的硒核酸衍生物。與傳統(tǒng)的鹵素（Br或I）取代氧不同，硒能夠取代核酸中多個位置中的氧原子，如核糖上2'–、3'–、5'–的氧，呋喃環(huán)上的氧，非橋鍵磷酸基上的氧。取代位置的多種選擇，能夠盡量避免修飾所造成的結(jié)構(gòu)和功能上的變化。我們從2'–硒取代DNA結(jié)構(gòu)圖上發(fā)現(xiàn)，2'–硒呋喃糖顯示出在3'–端有一個糖皺褶，這與DNA和RNA的A處的糖皺褶一致。另外，2'–甲基硒基團(tuán)處在折疊部位的尖端。 我們發(fā)現(xiàn)，溴衍生物改變了原來位置上的分子骨架扭轉(zhuǎn)角度和水溶性。不管是天然的還是溴取代衍生物都需至少幾個星期的時間才能形成合適大小的晶體，而硒衍生DNA則可在一夜之間生成高衍射率的晶體，這說明硒衍生物有利于晶體的生長。[9,10]此外，硒衍生物DNA所需要的結(jié)晶條件要求更寬泛（緩沖液緩沖區(qū)范圍更廣），一般來說晶體生長速率更快。我們觀察到，一般在數(shù)天甚至一夜的時間硒取代衍生物的晶體即可形成，而相應(yīng)的天然DNA的晶體需要兩到三個月時間。我們的試驗結(jié)果還表明，硒取代衍生物更有利于核酸結(jié)構(gòu)的測定，并且能夠促進(jìn)高品質(zhì)的晶體生長。總之，硒取代核酸衍生物可以完全取代傳統(tǒng)的溴取代衍生物法，具有無比的優(yōu)越性。利用硒取代核酸特殊位置上的氧原子將極大地促進(jìn)核酸、蛋白核酸復(fù)合物和小分子配體的X射線晶體結(jié)構(gòu)研究。 |
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2樓2011-03-13 20:21:13
zcy800204
金蟲 (正式寫手)
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- 性別: GG
- 專業(yè): 有機合成
3樓2011-03-13 20:39:47
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