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bjkyygs新蟲 (初入文壇)
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[交流]
【討論】核酸及核酸蛋白的結(jié)晶以及結(jié)構(gòu)測(cè)定 已有2人參與
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采用硒取代核酸不同部位的氧原子，可以有效促進(jìn)晶體生成，關(guān)于應(yīng)用方面請(qǐng)聯(lián)系我，以下是簡(jiǎn)單介紹。 核酸與蛋白核酸復(fù)合物的研究和三維結(jié)構(gòu)的測(cè)定已成為極其重要的疾病分子機(jī)理研究和藥物發(fā)現(xiàn)研究的新領(lǐng)域。對(duì)這些大分子結(jié)構(gòu)和它們的配體的研究， X射線晶體學(xué)是最直接和最有力的測(cè)定方法之一。然而，常規(guī)的重金屬原子取代衍生物相位測(cè)定方法（X射線相位測(cè)定方法是X射線晶體學(xué)研究領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的兩個(gè)難題之一）由于其自身的缺陷，在很大程度上阻礙了新的結(jié)構(gòu)和折疊結(jié)構(gòu)的測(cè)定。另外一個(gè)難題是結(jié)晶方法。到目前為止，在核酸結(jié)晶方面還沒有一個(gè)合理的解決方案。因此，建立一個(gè)新的方法和工作平臺(tái)對(duì)促進(jìn)核酸和蛋白核酸復(fù)合物的X射線晶體學(xué)發(fā)展，特別是大規(guī)模制備結(jié)晶等工作均具有巨大的價(jià)值。 最近我們的研究小組，成功地發(fā)明了一種新的衍生物制備方法（其原理是通過硒取代核酸分子中的氧原子），并且已通過多次實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。我們的研究是基于我們的假設(shè)：由于氧、硒均處在元素周期表中的同一族（VIA），因此,硒可穩(wěn)定地取代核酸中的氧原子，而不產(chǎn)生明顯的結(jié)構(gòu)變化。硒核酸衍生物將為核酸、蛋白核酸復(fù)合物以及類似藥物的小分子核酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定提供相位信息。到目前為止，已經(jīng)通過大量的試驗(yàn)成功地證明，我們的硒核酸衍生物可用于解決相位測(cè)定難題。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，硒核酸衍生物也可以在很大程度上促進(jìn)核酸的結(jié)晶。這些獨(dú)特的功能對(duì)于實(shí)現(xiàn)核酸和蛋白核酸復(fù)合物（如非編碼RNA）的高通量結(jié)構(gòu)測(cè)定，滿足制藥和生物技術(shù)行業(yè)對(duì)新的潛在藥物靶點(diǎn)(核酸和蛋白核酸復(fù)合物)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的需求，具有非常高的研究和商業(yè)應(yīng)用價(jià)值。 使用的硒代亞磷酰胺核苷或硒代核苷三磷酸(核酸砌塊)均可用化學(xué)或酶學(xué)方法進(jìn)行合成。我們的研究也表明，硒核酸衍生物不會(huì)造成重大的結(jié)構(gòu)性變化。因此，我們進(jìn)一步假設(shè)，將多個(gè)硒原子引入到DNA或RNA中,仍然能夠保持其天然結(jié)構(gòu)和功能特性。因此，我們開發(fā)的這一獨(dú)特技術(shù)將對(duì)解決困擾X射線晶體學(xué)的兩大難題提供了一個(gè)合理的解決方案。我們將利用這一技術(shù)開展核酸和蛋白核酸復(fù)合物的相位測(cè)定及結(jié)晶制備，尤其是用于高通量結(jié)晶制備、3D結(jié)構(gòu)測(cè)定及新藥研發(fā)。 DNA-蛋白復(fù)合物和RNA-蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的高分辨率測(cè)定工作，對(duì)于人們?cè)诜肿铀缴狭私馍锵到y(tǒng)的原理其價(jià)值是不可估量的。 X射線晶體學(xué)是測(cè)定這些大分子結(jié)構(gòu)最直接、最有力的方法。然而，如上所述，制約其快速發(fā)展的瓶頸是其難以結(jié)晶和相位測(cè)定。目前制備DNA和RNA衍生物的方法是重原子浸泡和共結(jié)晶法，但實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)核酸類物質(zhì)要比對(duì)蛋白質(zhì)類物質(zhì)困難很多。原因可能是核酸分子上缺乏對(duì)金屬離子的特殊結(jié)合位點(diǎn)。另外，射線穩(wěn)定性差和結(jié)構(gòu)變化也是制約鹵素衍生物(如溴、碘)使用的原因。以前傳統(tǒng)方法是用5–溴脫氧尿嘧啶（胸腺嘧啶衍生物）制備DNA衍生物; 用5–溴尿嘧啶（胸腺嘧啶衍生物）制備RNA衍生物，以方便非常規(guī)散射法（MAD）進(jìn)行3D結(jié)構(gòu)測(cè)定。但是，鹵素衍生物對(duì)天然結(jié)構(gòu)可能引起變化。鹵素衍生物也可能導(dǎo)致其分子骨架結(jié)構(gòu)破壞，親水性發(fā)生變化或其它結(jié)構(gòu)變化。此外，鹵素衍生物如溴衍生物是光敏感性物質(zhì)，長(zhǎng)期接觸X射線或紫外線可能導(dǎo)致分子分解。 最近，我們通過用硒原子取代核酸中的氧原子,已經(jīng)成功地開發(fā)了一種新的硒核酸衍生物。與傳統(tǒng)的鹵素（Br或I）取代氧不同，硒能夠取代核酸中多個(gè)位置中的氧原子，如核糖上2'–、3'–、5'–的氧，呋喃環(huán)上的氧，非橋鍵磷酸基上的氧。取代位置的多種選擇，能夠盡量避免修飾所造成的結(jié)構(gòu)和功能上的變化。我們從2'–硒取代DNA結(jié)構(gòu)圖上發(fā)現(xiàn)，2'–硒呋喃糖顯示出在3'–端有一個(gè)糖皺褶，這與DNA和RNA的A處的糖皺褶一致。另外，2'–甲基硒基團(tuán)處在折疊部位的尖端。 我們發(fā)現(xiàn)，溴衍生物改變了原來位置上的分子骨架扭轉(zhuǎn)角度和水溶性。不管是天然的還是溴取代衍生物都需至少幾個(gè)星期的時(shí)間才能形成合適大小的晶體，而硒衍生DNA則可在一夜之間生成高衍射率的晶體，這說明硒衍生物有利于晶體的生長(zhǎng)。[9,10]此外，硒衍生物DNA所需要的結(jié)晶條件要求更寬泛（緩沖液緩沖區(qū)范圍更廣），一般來說晶體生長(zhǎng)速率更快。我們觀察到，一般在數(shù)天甚至一夜的時(shí)間硒取代衍生物的晶體即可形成，而相應(yīng)的天然DNA的晶體需要兩到三個(gè)月時(shí)間。我們的試驗(yàn)結(jié)果還表明，硒取代衍生物更有利于核酸結(jié)構(gòu)的測(cè)定，并且能夠促進(jìn)高品質(zhì)的晶體生長(zhǎng)�？傊�，硒取代核酸衍生物可以完全取代傳統(tǒng)的溴取代衍生物法，具有無比的優(yōu)越性。利用硒取代核酸特殊位置上的氧原子將極大地促進(jìn)核酸、蛋白核酸復(fù)合物和小分子配體的X射線晶體結(jié)構(gòu)研究。 |
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