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肺癌藥物研發(fā) 已有1人參與
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肺癌是目前全球第一癌癥殺手，而且預(yù)后較差，患者確診后的平均存活時間僅為10個月。全世界每年新增肺癌病例120萬例，每30秒就有一人死于肺癌。在我國，肺癌同樣是發(fā)病率與死亡率最高的癌癥。 盡管在治療其他癌癥方面醫(yī)學(xué)界取得了巨大的進展，但是肺癌的死亡率至今仍舊居高不下。因此，在過去的幾十年里，學(xué)術(shù)研究人員和制藥企業(yè)對肺癌，尤其是在許多有害的基因突變導(dǎo)致的肺癌發(fā)病方面，進行了更加深入的研究。 在肺癌患者中，80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，常見的有鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌。在過去10年里，對肺癌多種亞型的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究中取得的最大進展之一。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者除了在組織學(xué)水平上有差異外，還與基因突變有關(guān)。這就意味著臨床診斷肺癌時，不僅需要參考疾病的典型癥狀，還要考慮到患者的基因突變類型。 多種基因突變引起了不同的肺癌亞型發(fā)生，其中，具有高度致癌性的吸煙是罪魁禍首，吸煙可導(dǎo)致多種不同肺臟細胞正常功能的改變，從而引起嚴重的突變。英國桑格研究院（Sanger Institute）的研究者發(fā)現(xiàn)，人每吸15支香煙，將會導(dǎo)致一個新的基因突變。 阿斯利康腫瘤部負責人Alan Barge表示：“就分子異常來源而言，肺癌至少有30~40種不同生物學(xué)上的發(fā)病原因�！伟┦菃我坏募膊。枰环N治療藥物’的觀念已經(jīng)過時了。” 英國倫敦帝國學(xué)院(Imperial College London)腫瘤專家Sanjay Popat博士稱：“現(xiàn)在肺癌的病理學(xué)研究為腫瘤專家重新認識肺癌打開了一扇窗戶�！� 化療是快速殺死肺癌細胞的最好工具，但不幸的是，幾乎所有的化療藥物都會損害健康的細胞，而且化療藥物毒性較大，許多類型的肺癌對化療藥物反應(yīng)都很有限，因此，開發(fā)更為先進的針對藥理學(xué)的治療藥物尤為必要。 肺癌存在多種亞型 易瑞沙(Iressa，吉非替尼)主要用于表皮生長因子受體（EGFR）檢測陽性的NSCLC患者，是目前最先進的肺癌治療藥物之一，不過其療效難如預(yù)期。易瑞沙于2002年上市，由于上市后的研究發(fā)現(xiàn)其在延長肺癌患者生存時間方面并不優(yōu)于安慰劑，不得不在部分市場撤市。不過研究顯示，非吸煙的NSCLC患者卻對易瑞沙治療有反應(yīng)。 越來越多的證據(jù)顯示，易瑞沙對亞洲族群、 女性、非吸煙的患者具有更好的療效。越符合上述條件，療效就越好。 2002年，當一名美國晚期肺癌女性患者對易瑞沙治療有反應(yīng)時，Alan Barge引用了這個例子稱：“她的腦轉(zhuǎn)移消失，并且沒有發(fā)病，這一現(xiàn)象引起了科學(xué)家們對腫瘤分子病理學(xué)的極大興趣，令他們吃驚的是，治療過程中發(fā)生了突變特殊的、激活的級聯(lián)反應(yīng)�！� 這些突變來自酶的特殊結(jié)合位點，激活了腫瘤發(fā)生的EGFR通路，通過分子信號途徑使細胞分裂增加，形成新的血管。易瑞沙通過抑制EGFR，進而封閉了有助于腫瘤生長的信號通路。 另一種類似的藥物是特羅凱（Tarceva，鹽酸厄洛替尼）。特羅凱也是靶向作用于EGFR，聯(lián)合化療可以使患者的無進展生存期延長3.3個月。包括易瑞沙和特羅凱在內(nèi)的這些藥物的最明顯優(yōu)勢就是副作用較小。 基因突變致療效難測 三種新藥研發(fā)前景樂觀 EGFR陽性的肺癌患者在西方國家僅占大約10%，亞洲國家為30%，這就意味著易瑞沙僅對肺癌的這一亞型具有治療作用。而且科學(xué)家們現(xiàn)在知道的突變也僅為一部分，對其他不知道的突變引起的肺癌如何治療還是未知數(shù)。不僅如此，許多腫瘤患者在接受易瑞沙和特羅凱治療后發(fā)生了耐藥，而且出現(xiàn)了新的分子異�，F(xiàn)象。 因此，新藥開發(fā)就要彌補上述藥物的不足。勃林格殷格翰最近開發(fā)了新一代治療藥物阿法替尼（afatinib），其對易瑞沙和特羅凱發(fā)生耐藥的受體具有活性作用。 不過對于大多數(shù)NSCLC患者來說，最大的難題就是他們沒有EFGR突變，而是其他的突變類型。許多制藥和生物技術(shù)公司都在尋找其他與癌癥有關(guān)的重要基因序列(即“癌基因”)的靶點。 輝瑞目前正在開發(fā)靶向作用于人間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的藥物crizotinib。在crizotinib的晚期研究中，82名患者中有90%的患者在平均用藥2個月后腫瘤縮小。不過NSCLC患者中只有1%~6%屬于ALK突變型，而且crizotinib需與附帶診斷測試產(chǎn)品聯(lián)合使用來觀察療效。相信隨著越來越多的人群進行基因測試，crizotinib的適應(yīng)患者數(shù)量也會隨之增加。 crizotinib雖然針對的肺癌患者群相對較小，不過這正說明了未來肺癌藥物開發(fā)的趨勢，針對各種非小細胞肺癌亞型患者的靶向個體化藥物越來越受到研發(fā)者的青睞。 雖然現(xiàn)在的靶向藥物還不多，不過腫瘤專家都堅信，未來10年將會開發(fā)出更多的肺癌靶向藥物，肺癌患者的治療選擇也就會更多。而人類基因組計劃也將會揭示更多的基因，從而為療效更好的靶向藥物開發(fā)服務(wù)。 針對特殊基因突變的靶向治療藥物必須與相配套的附帶診斷同時應(yīng)用，否則沒有靶向基因的患者對于盲目的治療可能并無反應(yīng)。 2010年7月，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)批準了易瑞沙及其附帶診斷測試試劑盒，這是其繼批準乳腺癌藥物赫賽汀(Herceptin，注射用曲妥珠單抗)之后批準的又一個個體化用藥項目。 Alan Barge稱：“如果沒有尋找到應(yīng)該檢測的分子靶點，那么就很難對肺癌進行診斷。而當局慣用的辦法是，如果一種新藥被證明有效，就可以批準。事實上這樣做并不恰當，這些藥物可能對其他一些肺癌患者沒有療效�！� 然而，由于發(fā)現(xiàn)癌基因的艱難性和緩慢性，開發(fā)一種療效不錯而又可以治療各種亞型肺癌的藥物十分困難。正如Sanjay Popat博士所言：“我從來都不相信有那么一種靈丹妙藥可以治療各種亞型的肺癌。針對各種肺癌亞型開發(fā)出相應(yīng)的藥物才是制藥企業(yè)今后正確的選擇。當然，首先是我們可以對各種亞型的肺癌進行明確的診斷。” 在非小細胞肺癌藥物研究中，也有許多失敗的晚期階段產(chǎn)品，包括拜耳的蕾莎瓦(Nexavar，索拉非尼)和默沙東的癌癥疫苗，都在去年因安全問題終止研究。 輝瑞的非小細胞肺癌候選藥物figitumumab 也在去年11月晚期階段試驗中遭遇失敗，諾華和Antisoma的極具希望的新藥ASA404的研發(fā)，也因兩次未達到主要終點而拖延。 檢測難導(dǎo)致藥物研發(fā)難 早期篩查獲益最大 如果全球的每一個人都不吸煙，那么我們的下一代發(fā)生NSCLC的幾率將會下降90%。當然這并不現(xiàn)實，我們要呼吁人們少吸煙甚至戒煙，同時還要讓吸煙者意識到NSCLC的癥狀，進行早期診斷，并從目前有限的治療中獲得最大的益處。 不過肺癌的早期診斷還有很大的難度，往往是患者在醫(yī)生時才發(fā)現(xiàn)患有肺癌，或已出現(xiàn)明顯的NSCLC癥狀甚至已經(jīng)到了晚期。那么是否意味著40歲以上的吸煙者需要主動到醫(yī)院進行肺癌癥狀的篩查呢？Sanjay Popat博士表示：“這個問題早已被提起，而且一直在進行年齡較大吸煙者的肺癌癥狀篩查試驗，不過因假陽性問題導(dǎo)致需要更進一步的研究。肺癌癥狀篩查意味著患者需要進行活組織檢查或者支氣管鏡檢查，如果患者檢查后沒有發(fā)現(xiàn)肺癌，那么患者就等于白做了一次肺臟穿刺。” NSCLC分為Ⅰ期(早期階段)到Ⅳ期（晚期階段）四個階段。Sanjay Popat博士表示，各個階段的存活率相對都很差，早期的篩查和對公眾進行健康的宣傳教育對肺癌預(yù)防至關(guān)重要。 但這一觀念正被挑戰(zhàn)。最近的研究顯示，重度吸煙者對肺癌的篩查更敏感。去年12月發(fā)表的一項研究表明，通過三維X線觀測患有早期腫瘤10年多的吸煙者中，習慣性吸煙者的死亡率明顯偏低。這些結(jié)果與去年11月份發(fā)表的更大規(guī)模的研究一致——與常規(guī)的胸部X線篩查相比，對現(xiàn)在和以前53000名重度吸煙者進行CT掃描檢查，可使死亡率降低20%。這些研究結(jié)果引起了醫(yī)療保健者和慈善機構(gòu)的極大擔憂，這有可能會鼓勵人們繼續(xù)吸煙，因為吸煙者認為如果他們患有肺癌就會被檢測出，如果沒有患肺癌，就可以繼續(xù)吸煙了。 毋庸置疑，今后，醫(yī)學(xué)和科學(xué)對NSCLC的研究將會為更多的患者提供幫助。不過，攻克肺癌是一場艱難的戰(zhàn)爭，吸煙者也不要寄希望于短時間內(nèi)治愈肺癌的新藥出現(xiàn)，對抗肺癌的最佳方式就是更好的保護自己，降低發(fā)生肺癌的風險。 |
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關(guān)于吉非替尼 阿斯利康中文網(wǎng)站上并沒有看到有關(guān)易瑞沙的新聞，打開其產(chǎn)品介紹，只是簡單的幾句：” >易瑞沙(吉非替尼)是第一個用于治療晚期非小細胞肺癌的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)的抑制劑。于2004年12月6日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。在中國適應(yīng)癥為：既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 只給出了易瑞沙中國區(qū)網(wǎng)址：www.iressa.com.cn” 于是來到易瑞沙中國區(qū)醫(yī)生社區(qū)，先看看易瑞沙的產(chǎn)品介紹。（詳見：http://www.iressa.com.cn/8.asp） 在易瑞沙簡明處方信息中可以看到這樣一段話：”對于既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標而確立的， 尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實�！埃弧贝蠹s 8% 的患者出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng) ( CTC 標準 3 或 4 級 ) �！� 在易瑞沙的藥理學(xué)特性中有這樣一些話：”非臨床（體外）研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復(fù)極化過程（如 QT 間期）的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用�！�；”未進行吉非替尼的致癌研究” 然后我有來到阿斯利康主站上找到易瑞沙的產(chǎn)品說明，能夠看到這樣一些話”Following the announcement of the ISEL data, AstraZeneca voluntarily withdrew the European submission for IRESSA and regulatory authorities in the USA and Canada limited the use of IRESSA to those patients already experiencing benefit from the drug. In the Asia Pacific region, due to the molecular differences in lung cancer, IRESSA has become an established therapy for pre-treated advanced NSCLC and use of the drug in the first-line advanced setting is now being studied in a large phase III pan-Asian trial known as the IPASS study.” 翻譯過來大概就是說：”根據(jù)ISEL數(shù)據(jù)，阿斯利康主動將吉非替尼撤出的歐洲市場，并在美國和加拿大調(diào)整藥品授權(quán)，限制那些曾經(jīng)從吉非替尼受益的病人對本藥物的使用。在亞太地區(qū)，由于肺癌分子模型的不同，吉非替尼已經(jīng)明確可用于既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌的治療。阿斯利康目前正在亞太地區(qū)開展一項將吉非替尼作為一線治療藥物的大規(guī)模的3期臨床實驗，即易瑞沙泛亞洲研究�！� 還有很多治療都可以在這幾個網(wǎng)站中看到，總結(jié)一下可以得出這樣幾點結(jié)論： 易瑞沙在幾年前已經(jīng)撤出歐美市場； 易瑞沙目前在亞太地區(qū)開展大規(guī)模3期臨床實驗； 目前尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益； 本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實； 易瑞沙有一定的不良反應(yīng)，有抑制心臟動作電位復(fù)極化過程（如 QT 間期）的可能性； 易瑞沙未進行吉非替尼的致癌研究。 |
2樓2012-06-13 14:51:14
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3樓2012-06-13 14:57:56
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