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肺癌藥物研發(fā) 已有1人參與
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肺癌是目前全球第一癌癥殺手，而且預(yù)后較差，患者確診后的平均存活時(shí)間僅為10個(gè)月。全世界每年新增肺癌病例120萬(wàn)例，每30秒就有一人死于肺癌。在我國(guó)，肺癌同樣是發(fā)病率與死亡率最高的癌癥。 盡管在治療其他癌癥方面醫(yī)學(xué)界取得了巨大的進(jìn)展，但是肺癌的死亡率至今仍舊居高不下。因此，在過(guò)去的幾十年里，學(xué)術(shù)研究人員和制藥企業(yè)對(duì)肺癌，尤其是在許多有害的基因突變導(dǎo)致的肺癌發(fā)病方面，進(jìn)行了更加深入的研究。 在肺癌患者中，80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，常見(jiàn)的有鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌。在過(guò)去10年里，對(duì)肺癌多種亞型的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究中取得的最大進(jìn)展之一。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者除了在組織學(xué)水平上有差異外，還與基因突變有關(guān)。這就意味著臨床診斷肺癌時(shí)，不僅需要參考疾病的典型癥狀，還要考慮到患者的基因突變類(lèi)型。 多種基因突變引起了不同的肺癌亞型發(fā)生，其中，具有高度致癌性的吸煙是罪魁禍?zhǔn)�，吸煙可�?dǎo)致多種不同肺臟細(xì)胞正常功能的改變，從而引起嚴(yán)重的突變。英國(guó)桑格研究院（Sanger Institute）的研究者發(fā)現(xiàn)，人每吸15支香煙，將會(huì)導(dǎo)致一個(gè)新的基因突變。 阿斯利康腫瘤部負(fù)責(zé)人Alan Barge表示：“就分子異常來(lái)源而言，肺癌至少有30~40種不同生物學(xué)上的發(fā)病原因�！伟┦菃我坏募膊�，需要同一種治療藥物’的觀念已經(jīng)過(guò)時(shí)了�！� 英國(guó)倫敦帝國(guó)學(xué)院(Imperial College London)腫瘤專(zhuān)家Sanjay Popat博士稱(chēng)：“現(xiàn)在肺癌的病理學(xué)研究為腫瘤專(zhuān)家重新認(rèn)識(shí)肺癌打開(kāi)了一扇窗戶�！� 化療是快速殺死肺癌細(xì)胞的最好工具，但不幸的是，幾乎所有的化療藥物都會(huì)損害健康的細(xì)胞，而且化療藥物毒性較大，許多類(lèi)型的肺癌對(duì)化療藥物反應(yīng)都很有限，因此，開(kāi)發(fā)更為先進(jìn)的針對(duì)藥理學(xué)的治療藥物尤為必要。 肺癌存在多種亞型 易瑞沙(Iressa，吉非替尼)主要用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）檢測(cè)陽(yáng)性的NSCLC患者，是目前最先進(jìn)的肺癌治療藥物之一，不過(guò)其療效難如預(yù)期。易瑞沙于2002年上市，由于上市后的研究發(fā)現(xiàn)其在延長(zhǎng)肺癌患者生存時(shí)間方面并不優(yōu)于安慰劑，不得不在部分市場(chǎng)撤市。不過(guò)研究顯示，非吸煙的NSCLC患者卻對(duì)易瑞沙治療有反應(yīng)。 越來(lái)越多的證據(jù)顯示，易瑞沙對(duì)亞洲族群、 女性、非吸煙的患者具有更好的療效。越符合上述條件，療效就越好。 2002年，當(dāng)一名美國(guó)晚期肺癌女性患者對(duì)易瑞沙治療有反應(yīng)時(shí)，Alan Barge引用了這個(gè)例子稱(chēng)：“她的腦轉(zhuǎn)移消失，并且沒(méi)有發(fā)病，這一現(xiàn)象引起了科學(xué)家們對(duì)腫瘤分子病理學(xué)的極大興趣，令他們吃驚的是，治療過(guò)程中發(fā)生了突變特殊的、激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。” 這些突變來(lái)自酶的特殊結(jié)合位點(diǎn)，激活了腫瘤發(fā)生的EGFR通路，通過(guò)分子信號(hào)途徑使細(xì)胞分裂增加，形成新的血管。易瑞沙通過(guò)抑制EGFR，進(jìn)而封閉了有助于腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路。 另一種類(lèi)似的藥物是特羅凱（Tarceva，鹽酸厄洛替尼）。特羅凱也是靶向作用于EGFR，聯(lián)合化療可以使患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)3.3個(gè)月。包括易瑞沙和特羅凱在內(nèi)的這些藥物的最明顯優(yōu)勢(shì)就是副作用較小。 基因突變致療效難測(cè) 三種新藥研發(fā)前景樂(lè)觀 EGFR陽(yáng)性的肺癌患者在西方國(guó)家僅占大約10%，亞洲國(guó)家為30%，這就意味著易瑞沙僅對(duì)肺癌的這一亞型具有治療作用。而且科學(xué)家們現(xiàn)在知道的突變也僅為一部分，對(duì)其他不知道的突變引起的肺癌如何治療還是未知數(shù)。不僅如此，許多腫瘤患者在接受易瑞沙和特羅凱治療后發(fā)生了耐藥，而且出現(xiàn)了新的分子異�，F(xiàn)象。 因此，新藥開(kāi)發(fā)就要彌補(bǔ)上述藥物的不足。勃林格殷格翰最近開(kāi)發(fā)了新一代治療藥物阿法替尼（afatinib），其對(duì)易瑞沙和特羅凱發(fā)生耐藥的受體具有活性作用。 不過(guò)對(duì)于大多數(shù)NSCLC患者來(lái)說(shuō)，最大的難題就是他們沒(méi)有EFGR突變，而是其他的突變類(lèi)型。許多制藥和生物技術(shù)公司都在尋找其他與癌癥有關(guān)的重要基因序列(即“癌基因”)的靶點(diǎn)。 輝瑞目前正在開(kāi)發(fā)靶向作用于人間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的藥物crizotinib。在crizotinib的晚期研究中，82名患者中有90%的患者在平均用藥2個(gè)月后腫瘤縮小。不過(guò)NSCLC患者中只有1%~6%屬于ALK突變型，而且crizotinib需與附帶診斷測(cè)試產(chǎn)品聯(lián)合使用來(lái)觀察療效。相信隨著越來(lái)越多的人群進(jìn)行基因測(cè)試，crizotinib的適應(yīng)患者數(shù)量也會(huì)隨之增加。 crizotinib雖然針對(duì)的肺癌患者群相對(duì)較小，不過(guò)這正說(shuō)明了未來(lái)肺癌藥物開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)，針對(duì)各種非小細(xì)胞肺癌亞型患者的靶向個(gè)體化藥物越來(lái)越受到研發(fā)者的青睞。 雖然現(xiàn)在的靶向藥物還不多，不過(guò)腫瘤專(zhuān)家都堅(jiān)信，未來(lái)10年將會(huì)開(kāi)發(fā)出更多的肺癌靶向藥物，肺癌患者的治療選擇也就會(huì)更多。而人類(lèi)基因組計(jì)劃也將會(huì)揭示更多的基因，從而為療效更好的靶向藥物開(kāi)發(fā)服務(wù)。 針對(duì)特殊基因突變的靶向治療藥物必須與相配套的附帶診斷同時(shí)應(yīng)用，否則沒(méi)有靶向基因的患者對(duì)于盲目的治療可能并無(wú)反應(yīng)。 2010年7月，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)批準(zhǔn)了易瑞沙及其附帶診斷測(cè)試試劑盒，這是其繼批準(zhǔn)乳腺癌藥物赫賽汀(Herceptin，注射用曲妥珠單抗)之后批準(zhǔn)的又一個(gè)個(gè)體化用藥項(xiàng)目。 Alan Barge稱(chēng)：“如果沒(méi)有尋找到應(yīng)該檢測(cè)的分子靶點(diǎn)，那么就很難對(duì)肺癌進(jìn)行診斷。而當(dāng)局慣用的辦法是，如果一種新藥被證明有效，就可以批準(zhǔn)。事實(shí)上這樣做并不恰當(dāng)，這些藥物可能對(duì)其他一些肺癌患者沒(méi)有療效�！� 然而，由于發(fā)現(xiàn)癌基因的艱難性和緩慢性，開(kāi)發(fā)一種療效不錯(cuò)而又可以治療各種亞型肺癌的藥物十分困難。正如Sanjay Popat博士所言：“我從來(lái)都不相信有那么一種靈丹妙藥可以治療各種亞型的肺癌。針對(duì)各種肺癌亞型開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的藥物才是制藥企業(yè)今后正確的選擇。當(dāng)然，首先是我們可以對(duì)各種亞型的肺癌進(jìn)行明確的診斷�！� 在非小細(xì)胞肺癌藥物研究中，也有許多失敗的晚期階段產(chǎn)品，包括拜耳的蕾莎瓦(Nexavar，索拉非尼)和默沙東的癌癥疫苗，都在去年因安全問(wèn)題終止研究。 輝瑞的非小細(xì)胞肺癌候選藥物figitumumab 也在去年11月晚期階段試驗(yàn)中遭遇失敗，諾華和Antisoma的極具希望的新藥ASA404的研發(fā)，也因兩次未達(dá)到主要終點(diǎn)而拖延。 檢測(cè)難導(dǎo)致藥物研發(fā)難 早期篩查獲益最大 如果全球的每一個(gè)人都不吸煙，那么我們的下一代發(fā)生NSCLC的幾率將會(huì)下降90%。當(dāng)然這并不現(xiàn)實(shí)，我們要呼吁人們少吸煙甚至戒煙，同時(shí)還要讓吸煙者意識(shí)到NSCLC的癥狀，進(jìn)行早期診斷，并從目前有限的治療中獲得最大的益處。 不過(guò)肺癌的早期診斷還有很大的難度，往往是患者在醫(yī)生時(shí)才發(fā)現(xiàn)患有肺癌，或已出現(xiàn)明顯的NSCLC癥狀甚至已經(jīng)到了晚期。那么是否意味著40歲以上的吸煙者需要主動(dòng)到醫(yī)院進(jìn)行肺癌癥狀的篩查呢？Sanjay Popat博士表示：“這個(gè)問(wèn)題早已被提起，而且一直在進(jìn)行年齡較大吸煙者的肺癌癥狀篩查試驗(yàn)，不過(guò)因假陽(yáng)性問(wèn)題導(dǎo)致需要更進(jìn)一步的研究。肺癌癥狀篩查意味著患者需要進(jìn)行活組織檢查或者支氣管鏡檢查，如果患者檢查后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肺癌，那么患者就等于白做了一次肺臟穿刺�！� NSCLC分為Ⅰ期(早期階段)到Ⅳ期（晚期階段）四個(gè)階段。Sanjay Popat博士表示，各個(gè)階段的存活率相對(duì)都很差，早期的篩查和對(duì)公眾進(jìn)行健康的宣傳教育對(duì)肺癌預(yù)防至關(guān)重要。 但這一觀念正被挑戰(zhàn)。最近的研究顯示，重度吸煙者對(duì)肺癌的篩查更敏感。去年12月發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，通過(guò)三維X線觀測(cè)患有早期腫瘤10年多的吸煙者中，習(xí)慣性吸煙者的死亡率明顯偏低。這些結(jié)果與去年11月份發(fā)表的更大規(guī)模的研究一致——與常規(guī)的胸部X線篩查相比，對(duì)現(xiàn)在和以前53000名重度吸煙者進(jìn)行CT掃描檢查，可使死亡率降低20%。這些研究結(jié)果引起了醫(yī)療保健者和慈善機(jī)構(gòu)的極大擔(dān)憂，這有可能會(huì)鼓勵(lì)人們繼續(xù)吸煙，因?yàn)槲鼰熣哒J(rèn)為如果他們患有肺癌就會(huì)被檢測(cè)出，如果沒(méi)有患肺癌，就可以繼續(xù)吸煙了。 毋庸置疑，今后，醫(yī)學(xué)和科學(xué)對(duì)NSCLC的研究將會(huì)為更多的患者提供幫助。不過(guò)，攻克肺癌是一場(chǎng)艱難的戰(zhàn)爭(zhēng)，吸煙者也不要寄希望于短時(shí)間內(nèi)治愈肺癌的新藥出現(xiàn)，對(duì)抗肺癌的最佳方式就是更好的保護(hù)自己，降低發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。 |
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關(guān)于吉非替尼 阿斯利康中文網(wǎng)站上并沒(méi)有看到有關(guān)易瑞沙的新聞，打開(kāi)其產(chǎn)品介紹，只是簡(jiǎn)單的幾句：” >易瑞沙(吉非替尼)是第一個(gè)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)的抑制劑。于2004年12月6日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。在中國(guó)適應(yīng)癥為：既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 只給出了易瑞沙中國(guó)區(qū)網(wǎng)址：www.iressa.com.cn” 于是來(lái)到易瑞沙中國(guó)區(qū)醫(yī)生社區(qū)，先看看易瑞沙的產(chǎn)品介紹。（詳見(jiàn)：http://www.iressa.com.cn/8.asp） 在易瑞沙簡(jiǎn)明處方信息中可以看到這樣一段話：”對(duì)于既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的， 尚無(wú)對(duì)照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長(zhǎng)生存期方面的臨床受益。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)�！�；”大約 8% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng) ( CTC 標(biāo)準(zhǔn) 3 或 4 級(jí) ) �！� 在易瑞沙的藥理學(xué)特性中有這樣一些話：”非臨床（體外）研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程（如 QT 間期）的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)獲得的安全性資料未提示吉非替尼對(duì)心臟有任何不良作用�！�；”未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究” 然后我有來(lái)到阿斯利康主站上找到易瑞沙的產(chǎn)品說(shuō)明，能夠看到這樣一些話”Following the announcement of the ISEL data, AstraZeneca voluntarily withdrew the European submission for IRESSA and regulatory authorities in the USA and Canada limited the use of IRESSA to those patients already experiencing benefit from the drug. In the Asia Pacific region, due to the molecular differences in lung cancer, IRESSA has become an established therapy for pre-treated advanced NSCLC and use of the drug in the first-line advanced setting is now being studied in a large phase III pan-Asian trial known as the IPASS study.” 翻譯過(guò)來(lái)大概就是說(shuō)：”根據(jù)ISEL數(shù)據(jù)，阿斯利康主動(dòng)將吉非替尼撤出的歐洲市場(chǎng)，并在美國(guó)和加拿大調(diào)整藥品授權(quán)，限制那些曾經(jīng)從吉非替尼受益的病人對(duì)本藥物的使用。在亞太地區(qū)，由于肺癌分子模型的不同，吉非替尼已經(jīng)明確可用于既往接受過(guò)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。阿斯利康目前正在亞太地區(qū)開(kāi)展一項(xiàng)將吉非替尼作為一線治療藥物的大規(guī)模的3期臨床實(shí)驗(yàn)，即易瑞沙泛亞洲研究�！� 還有很多治療都可以在這幾個(gè)網(wǎng)站中看到，總結(jié)一下可以得出這樣幾點(diǎn)結(jié)論： 易瑞沙在幾年前已經(jīng)撤出歐美市場(chǎng)； 易瑞沙目前在亞太地區(qū)開(kāi)展大規(guī)模3期臨床實(shí)驗(yàn)； 目前尚無(wú)對(duì)照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長(zhǎng)生存期方面的臨床受益； 本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)； 易瑞沙有一定的不良反應(yīng)，有抑制心臟動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程（如 QT 間期）的可能性； 易瑞沙未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究。 |
2樓2012-06-13 14:51:14
屁顛屁顛
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