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周彬彬1223鐵桿木蟲(chóng) (正式寫(xiě)手)
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[求助]
新藥合成需遵循的原則問(wèn)題請(qǐng)教
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本人最近做了一個(gè)小肽藥物，用于抑制阿茨海默病相關(guān)蛋白 A-beta的聚集的，文章投出去后，一審稿人提出我們?cè)O(shè)計(jì)的分子違背了Lipinski's rule，確實(shí)，我們?cè)O(shè)計(jì)的分子 Mw=700多，the hydrogen bond donors is 6, the hydrogen bond acceptors is 11。請(qǐng)教各位做藥物開(kāi)發(fā)的蟲(chóng)友，這藥物合成除了這 Lipinski's rule還有什么規(guī)則��？總不能違背這規(guī)則的都不能作為藥物吧？（我們?cè)O(shè)計(jì)的算是多肽藥物，在多肽上修飾東西），還能從別的原則說(shuō)下我這東西也還是可能作為藥物的嗎？ 另外，該審稿人提出作為抗老年癡呆的藥物，需要提供能穿過(guò)血腦屏障的數(shù)據(jù)（好像得用動(dòng)物模型吧），介于實(shí)驗(yàn)室的條件，我們確實(shí)做不了這個(gè)實(shí)驗(yàn)。另外我們是生物化學(xué)方向的，做的東西主要在于分子結(jié)構(gòu)層面的研究（算是基礎(chǔ)研究吧），離作為藥物確實(shí)還挺遙遠(yuǎn)，所以本人覺(jué)得該審稿人提的問(wèn)題雖然有理，但多少還是有點(diǎn)苛刻，愁著不知道該如何回復(fù)。 煩請(qǐng)做藥物開(kāi)發(fā)的蟲(chóng)友能不吝賜教下，不勝感激！ |
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2樓2012-11-19 09:52:44
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3樓2012-11-19 10:39:24
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| Lipinski's rule是預(yù)測(cè)候選化合物是否像適合口服的藥物的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律總結(jié)。多肽藥物幾乎都是注射的。你們的多肽是注射還是口服給藥？如果多肽不是環(huán)肽，口服可能性不大。所以，如果你們?cè)O(shè)計(jì)的多肽不是含有很多D構(gòu)型的氨基酸，又不是環(huán)肽，就不該是口服藥物。 |
4樓2012-11-19 11:44:08
ataoyo
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| 5規(guī)則是個(gè)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，以前看過(guò)一篇文章，有人對(duì)已經(jīng)上市的所有藥物做過(guò)一個(gè)調(diào)查，好像是符合5規(guī)則的藥物有90%~ |
5樓2012-11-20 11:23:01
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做口服倒是可以，現(xiàn)在很多公司都在研究口服制劑（蛋白和多肽類(lèi)的），很多都已經(jīng)進(jìn)入臨床了，可以給你個(gè)思路去查一查，降糖口服是一個(gè)很大的項(xiàng)目，羅氏，禮來(lái)，諾和諾德，賽諾菲-安萬(wàn)特什么的都在做，用的都是同一家的專(zhuān)利技術(shù) 還有一點(diǎn)就是你可以做一下體外實(shí)驗(yàn)，找一下淀粉粥樣化蛋白，把你的加進(jìn)去看看能不能抑制其聚集，也就是阻止其大量的成纖維化，這個(gè)可能還是需要切實(shí)的數(shù)據(jù)支持的 |
6樓2012-11-20 16:21:53
周彬彬1223
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7樓2012-11-20 17:42:36
周彬彬1223
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8樓2012-11-20 17:45:38
周彬彬1223
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9樓2012-11-20 17:49:48
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周彬彬1223: 金幣+2, ★★★很有幫助, 謝謝，設(shè)計(jì)過(guò)程中我們倒是有考慮親脂性問(wèn)題的。因?yàn)槲覀兊膶?shí)驗(yàn)停留在基礎(chǔ)研究的階段，還是沒(méi)有到藥物動(dòng)力學(xué)那一步的 2012-11-21 09:05:57
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| 你們的化合物（多肽）需要有適當(dāng)?shù)挠H脂性，否則怎么通過(guò)腦血屏障呢？不通過(guò)腦血屏障，就無(wú)法進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用。所以，候選藥物如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)乃幬飫?dòng)力學(xué)性質(zhì)，即使離體實(shí)驗(yàn)效果再好，也很難通過(guò)動(dòng)物及人體臨床實(shí)驗(yàn)。 |
10樓2012-11-21 01:07:31
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