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qiaofei木蟲 (小有名氣)
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原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議 已有2人參與
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發(fā)布日期 20121220 欄目 化藥藥物評價(jià)>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議 作者 張震 李志萬 何伍 部門 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 自從國家局于2011年6月下發(fā)《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標(biāo)準(zhǔn)（試行）和藥品注冊申報(bào)資料的體例與整理規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)辦注[2011]98號），國內(nèi)申報(bào)單位積極按照通知要求提交CTD格式的申報(bào)資料。經(jīng)過審評，發(fā)現(xiàn)提交的信息匯總表中存在一些問題，現(xiàn)就信息匯總表中原料藥制備工藝主要存在的問題進(jìn)行闡述。 原料藥工藝在信息匯總表“2.3.S.2生產(chǎn)信息”部分，主要內(nèi)容為以下六方面： 2.3.S.2.1 生產(chǎn)商 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 2.3.S.2.3 物料控制 2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價(jià) 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 重點(diǎn)就以下方面存在的問題進(jìn)行闡述： 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 這部分內(nèi)容由以下三部分組成： （1）工藝流程圖/反應(yīng)方程式 按照CTD匯總表的要求，可僅提供反應(yīng)方程式，但是應(yīng)標(biāo)明各步反應(yīng)的工藝參數(shù)、收率、所用溶劑和反應(yīng)試劑。 （2）工藝描述 按照CTD匯總表的要求，應(yīng)按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍。 存在的問題：工藝描述要么過細(xì)，要么過于簡略，信息匯總表中的工藝描述應(yīng)繁簡適度，篇幅不要過長，要以最精煉的語言來說明，主要內(nèi)容：投料量、主要反應(yīng)條件、反應(yīng)進(jìn)程和反應(yīng)操作。以上兩部分在匯總表中可結(jié)合在一起，先列反應(yīng)方程式，再進(jìn)行詳細(xì)的工藝描述。 建議格式： 反應(yīng)方程式： 工藝描述： 如，步驟1：在500L的反應(yīng)釜中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃條件下攪拌反應(yīng)2～3h；HPLC法檢測反應(yīng)終點(diǎn)，當(dāng)起始原料SM1的剩余量小于1%時(shí)視為反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液在90℃條件下濃縮，冷卻析晶，得到約90kg中間體1，收率范圍為***%～***%。經(jīng)檢驗(yàn)，中間體1質(zhì)量符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后，用于下步反應(yīng)。 …… （3）生產(chǎn)設(shè)備 存在的問題：按照CTD匯總表的要求，應(yīng)提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)，有的申報(bào)單位在信息匯總表中只是標(biāo)明信息來源的申報(bào)資料編號和頁碼，沒有具體的內(nèi)容，應(yīng)以表格形式將主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)列出。如下表所示： 編號 名稱 規(guī)格/型號 技術(shù)參數(shù) 用途 A20001 /A20102 搪瓷反應(yīng)釜 500 L GG-17 合成 A20304 搪瓷精制釜 200 L GG-17 精制 A20605 抽濾器 20 L GG-17 抽濾 A15901 熱風(fēng)循環(huán)烘箱 RXH－70型 常溫～120度 干燥 … … … … … 2.3.S.2.3 物料控制 按照要求應(yīng)提供：生產(chǎn)用起始物料和重要物料的質(zhì)量控制信息（包括來源/生產(chǎn)商信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。 存在的問題：起始物料的標(biāo)準(zhǔn)描述過于簡單，依據(jù)不充分。申報(bào)單位通常是簡單的提供一個表，將標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商等列出，沒有更進(jìn)一步的信息。 建議對于工藝中使用的一般的試劑或原料，可以通過列表明確來源、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商等信息，但是對終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的起始原料，由于其質(zhì)量對原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會產(chǎn)生重要影響，對起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，因此，對于重要的起始原料，應(yīng)將其來源（生產(chǎn)單位）、制備工藝（應(yīng)明確主要中間體、所用的溶劑、催化劑等）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（必要的話應(yīng)明確標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)）另行單獨(dú)列出，作為重點(diǎn)評價(jià)內(nèi)容之一。 建議格式： 品名：XXX 來源： 供應(yīng)商： 生產(chǎn)商： 工藝：列出反應(yīng)式，明確所用的溶劑、試劑、催化劑等。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：列出主要項(xiàng)目的方法，對重要項(xiàng)目（如：異構(gòu)體、特殊雜質(zhì)）應(yīng)明確的限度依據(jù)。 2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 按照要求應(yīng)“列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍，并說明關(guān)鍵步驟是如何界定的、關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定有哪些研究數(shù)據(jù)支持”。 目前存在的主要問題如下： （1）關(guān)鍵步驟依據(jù)不充分 對一個化合物的制備來說，每一個工藝步驟都比較重要，但是對終產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的步驟應(yīng)視為關(guān)鍵步驟，比如說，不對稱合成步驟、無水操作步驟、精制和純化步驟等。在確定關(guān)鍵步驟時(shí)一般應(yīng)結(jié)合反應(yīng)機(jī)理和工藝研究的結(jié)果來確定和說明。 （2）關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定缺少研究數(shù)據(jù)的支持 存在的問題：一些申報(bào)資料中的匯總表中只是將參數(shù)范圍羅列出來，沒有說明依據(jù)或者僅籠統(tǒng)的說明“對終產(chǎn)品的質(zhì)量有影響”，由于關(guān)鍵工藝參數(shù)是對反應(yīng)的進(jìn)程或產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)，因此，在說明關(guān)鍵工藝參數(shù)依據(jù)時(shí)應(yīng)明確對該步反應(yīng)有哪些影響，超出參數(shù)范圍會影響反應(yīng)的哪方面，必要時(shí)需列出相關(guān)數(shù)據(jù)，這也是對工藝進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)研究和開發(fā)的反映。 下表是一個工藝匯總表中確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的例子： 關(guān)鍵工藝參數(shù) 參數(shù)范圍 制定依據(jù) 滴加氫氧化鈉溶液溫度 -7～8℃ 由于在氫氧化鈉存在下產(chǎn)品進(jìn)一步降解生成雜質(zhì)H，如果溫度超過8℃，降解速度會加快，雜質(zhì)升高。而溫度過低（低于-7℃），反應(yīng)速度會降低。在這樣溫度范圍可以保證反應(yīng)順利進(jìn)行，也可有效地降低雜質(zhì)的生成。詳見XX資料。 保溫反應(yīng)溫度 -7～8℃ 調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH pH3～5 pH過低會導(dǎo)致產(chǎn)降解雜質(zhì)增加，小于3時(shí)降解約5%，pH超過5時(shí)產(chǎn)品不易析晶。詳見XX資料。 析晶溫度 -20～-10℃ 析晶溫度對產(chǎn)品收率和質(zhì)量影響較大。在此溫度析晶收率可達(dá)到70～80%，且質(zhì)量符合要求。溫度高收率降低至約40%，溫度過低會使雜質(zhì)增加約10%。詳見XX資料。 真空干燥溫度 45～55℃ 溫度高于55℃會使產(chǎn)品降解，約降解3%以上，溫度較低會直接影響產(chǎn)品的溶劑殘留的去除，造成溶劑殘留的不合格。詳見XX資料。 上表中提供了關(guān)鍵工藝參數(shù)、參數(shù)范圍及相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)，依據(jù)比較充分，較好地說明了關(guān)鍵工藝參數(shù)制定的依據(jù)。 通常，在藥物的合成過程中，有不同的工藝步驟和較多的工藝參數(shù)，但在藥品評價(jià)時(shí)更關(guān)注關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的情況，由于其對反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大，是重點(diǎn)評價(jià)的內(nèi)容，也是在工藝驗(yàn)證部分應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的。 2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價(jià) 存在的主要問題：在工藝匯總表中只是簡單將工藝驗(yàn)證方案編號和工藝驗(yàn)證報(bào)告編號，沒有實(shí)質(zhì)內(nèi)容。 工藝匯總表中除以上內(nèi)容外，還應(yīng)簡要介紹工藝驗(yàn)證報(bào)告/方案的主要內(nèi)容，包括工藝驗(yàn)證的時(shí)間、具體的生產(chǎn)線及地點(diǎn)、批次、規(guī)模、明確關(guān)鍵步驟、對哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證及驗(yàn)證結(jié)果等必要的信息。 這些資料雖然會在申報(bào)資料中有較詳細(xì)的描述，但是在匯總表中對以上內(nèi)容進(jìn)行概括和提煉，實(shí)質(zhì)上也是工藝驗(yàn)證進(jìn)行全面的總結(jié)和評價(jià)。 建議格式： XX工藝驗(yàn)證方案編號：XX，版本號：XX； XX工藝驗(yàn)證報(bào)告編號：XX，版本號：XX； 工藝驗(yàn)證的時(shí)間：2010年10月11日至11月5日。在X廠X車間，批號：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。 關(guān)鍵步驟： 驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)： 結(jié)論： 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 按照CTD匯總表的要求，應(yīng)簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。 目前存在的主要問題：沒有體現(xiàn)從小試→中試→生產(chǎn)的開發(fā)過程，對一個藥物的合成來說，從小試到生產(chǎn)隨著批量的不斷增加，反應(yīng)條件、設(shè)備和關(guān)鍵的參數(shù)應(yīng)該有一些變化，匯總表應(yīng)體現(xiàn)出這個變化過程。 建議格式： 工藝路線的選擇依據(jù)： 工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化： 批量、設(shè)備、關(guān)鍵參數(shù)的變化情況 項(xiàng)目 小試 中試 生產(chǎn)驗(yàn)證 批量 80-90g 1.5-3.5kg 18kg左右 主要反應(yīng)設(shè)備 2L玻璃反應(yīng)瓶 30L-100L反應(yīng)釜 500L反應(yīng)釜 … … … 關(guān)鍵參數(shù) 滴加氫氧化鈉溶液溫度 反應(yīng)的pH … … … … 以上是在審評CTD申報(bào)資料中在原料藥（仿制）信息匯總表中制備工藝中經(jīng)常出現(xiàn)的問題與建議，這些內(nèi)容已在藥審中心2011年4月12日“關(guān)于按CTD格式開展技術(shù)審評的幾點(diǎn)說明”附件中已進(jìn)行了要求，建議申報(bào)單位在提交信息匯總表之前要認(rèn)真的研究，提交符合要求、規(guī)范的信息匯總表。 http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312897 |
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