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紅寶石sky新蟲 (初入文壇)
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[求助]
小鼠最大給藥量試驗中遇到的問題
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我最近做生物制藥的急性毒性試驗，在做最大給藥量試驗時遇到一個問題不是很明白：最大給藥量是指單次或24小時內(nèi)多次（2-3次）給藥所采用的最大給藥劑量。請問以什么依據(jù)確定是一天內(nèi)單次給藥還是多次給藥？單次給藥的話毫無疑問是最大濃度和最大體積（0.8ml/20g），多次給藥也是最大濃度和最大體積嗎，這樣會不會把小鼠撐死？還是我理解為防止單次給藥把小鼠撐死而分為一天內(nèi)2-3次給藥，比如：一天內(nèi)2次給藥的話，每次給藥量為最大濃度，0.4ml/20g，這樣2次給藥量與但次給藥量的劑量是相等的。是不是這樣呢？ 請各位高手指點一下！不勝感激！  |
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amethystff
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【答案】應(yīng)助回帖
★ ★ ★
紅寶石sky: 金幣+2 2013-08-16 15:21:52
河邊的蘆葦: 金幣+1, 感謝回帖交流~ 2013-08-19 22:16:11
紅寶石sky: 金幣+2 2013-08-16 15:21:52
河邊的蘆葦: 金幣+1, 感謝回帖交流~ 2013-08-19 22:16:11
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嗯，設(shè)計思路不太一樣。一般來說是體外實驗，曉得了活性，然后做PK，就是藥代，計算出藥物代謝相關(guān)數(shù)據(jù)，得到半衰期和生物利用度等等，然后再根據(jù)體外活性和藥代參數(shù)，設(shè)計藥效劑量，做完藥效試驗后才做毒理，而且毒理的劑量是要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量的，叫做安全窗~~~ 當(dāng)然是安全窗越大越好了。 你的這個藥物是做什么適應(yīng)癥的呢？沒有藥物代謝的參數(shù)的話，是不太好判斷單次給藥和多次給藥差別的，因為半衰期會影響藥物的曲線下面積（AUC）……不能認(rèn)為多次給藥和單次給藥總藥量相當(dāng)。涉及的內(nèi)容很多，一時也不太好講清楚了。 如果只是簡單的想做個毒理實驗預(yù)判一下毒性的話，建議一天單次給藥，給預(yù)期的最大劑量，可以設(shè)計3個劑量，呈3倍倍比或者5倍倍比。 |
4樓2013-08-16 09:24:00
amethystff
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【答案】應(yīng)助回帖
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其實藥效，藥代，毒理的實驗并不是獨立做完一個內(nèi)容再做一個的，是互相交叉，相互支持，互為驗證進(jìn)行的。 個人經(jīng)驗：先做單劑量藥代，計算參數(shù)，然后進(jìn)行初步的藥效劑量確定，然后有個預(yù)期的安全窗，進(jìn)行急毒實驗預(yù)實驗。這些初步的實驗做完后，再做多劑量藥代，其實藥代的內(nèi)容非常多，什么多劑量給藥，多次給藥，性別的影響，食物的影響，組織分布等等，對于你現(xiàn)在的階段感覺暫時不用考慮。根據(jù)藥代設(shè)計毒理和藥效只是一種方法，使設(shè)計的藥物濃度有些依據(jù)，如果沒有這個部分，對于發(fā)文章之類的影響不是很大的。只要摸索出個正確的藥效劑量，又能闡明某劑量下基本毒性就OK了，畢竟這些實驗只是為我們的最終目的-明確藥效和毒理而服務(wù)的，過程并不重要，重要的是得到正確的結(jié)果，是吧？ 但是如果藥品準(zhǔn)備進(jìn)行申報或者注冊，藥代是不可缺少的部分。 另外藥代的做法，這個不是很容易就能上手的，建議找一個做藥代的實驗室合作。因為需要特殊的實驗儀器，超貴啊超貴，而且還需要技術(shù)，測定藥物濃度，最后還需要專用軟件計算，從頭學(xué)的話一個碩士都能畢業(yè)了  還是找人合作吧，或者暫時放一放，問題也不大的。問一下，你的這個藥品，為什么要一天給藥兩次或者三次呢？是很安全的吧？ 多次給藥的話，視給藥間隔時間來決定是否給食。感覺給藥后1~3個小時還是要禁食的，然后給食。嚴(yán)格來說，這個實驗，或者急毒實驗都算是個預(yù)實驗或者摸索實驗了，可以先不考慮食物對藥物吸收的影響，很細(xì)節(jié)的地方設(shè)計需要有藥代來做支持，而你這個只是一個預(yù)實驗，只是為了確定藥效劑量的話，這些細(xì)節(jié)不用太考慮。 另外，關(guān)于給藥劑量的問題，一般來說，如果非常安全，最大給藥2g/kg也就足夠多了(OECD要求)，不用再多做了。（更加嚴(yán)格的要求是5g/kg）。建議查閱相關(guān)的實驗技術(shù)指導(dǎo)原則。我這里只有化學(xué)藥物的相關(guān)原則 ，說的是化學(xué)藥物的普遍要求，你這個是中藥可能還得再確認(rèn)一下。 |
12樓2013-08-19 16:45:08
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2樓2013-08-15 10:18:48
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3樓2013-08-15 11:25:24
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5樓2013-08-16 09:50:53
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謝謝！看完思路清晰了好多。不過做新藥研究一定要按這個思路嗎？不做藥代做出的藥效和毒性試驗結(jié)果可信嗎？ 我查看《化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，里面有一句：動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)至少設(shè)置三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受量，中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。這么說來要先做急毒的最大耐受量和主要藥效學(xué)研究咯？ 動物實驗這方面我還真不太清楚，實驗室也沒有前輩做過，只能從網(wǎng)上找些零散的知識碎片，amethystff 能否詳細(xì)、系統(tǒng)地指點一下我該從何做起呢？還有藥代要怎么做呢？ 麻煩一定要幫幫我，感激不盡�。。。。� |
6樓2013-08-16 15:21:11
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8樓2013-08-16 16:10:16
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9樓2013-08-16 17:04:48
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10樓2013-08-16 17:10:22
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