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Science：從小鼠到人類：雷帕霉素潛在的抗衰老功能 已有9人參與
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關(guān)鍵詞： 雷帕霉素 抗衰老 藥物 五年前，雷帕霉素（rapamycin）只是一種冷門的外來藥物。它是從一種生存在拉帕努伊島(Rapa Nui，又名復(fù)活節(jié)島（Easter Island）)上的細(xì)菌中分離出來的，曾經(jīng)被用來抑制器官移植受者的免疫系統(tǒng)功能，并用于治療一些腫瘤。現(xiàn)如今，雷帕霉素備受關(guān)注：研究者們就它能否抵抗衰老展開了激烈的辯論。 2009年，一項小鼠試驗研究發(fā)現(xiàn)：雷帕霉素延長了小鼠的壽命，因此可能延緩了衰老過程；但是今年年初的另一項研究卻對這種抗衰老效果輕描淡寫。本周在線發(fā)表于《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上的一項新分析支持了最初的研究發(fā)現(xiàn)；研究者們正在對雷帕霉素進行一場小型的臨床試驗，這可能會首次提示我們：雷帕霉素是否能夠延緩人類的衰老進程。 2009年的一項研究讓雷帕霉素成為了新聞的焦點，這項研究的科學(xué)家團隊包括安阿伯市密歇根大學(xué)（University of Michigan）的生物老年病學(xué)家Richard Miller及緬因州巴爾港杰克遜實驗室（Jackson Laboratory）的遺傳學(xué)家David Harrison在內(nèi)；他們報道指出，雷帕霉素能夠使小鼠的壽命延長9%到14%。這是研究者們首次證明一種藥物能夠延長哺乳動物的生命周期（Science，18 December 2009，p.1600）。去年，Miller、Harrison等人在后續(xù)的小鼠試驗研究中發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能減緩肌腱的硬化速度和肝臟功能的退化速度，而這兩個表征恰恰是衰老的兩大標(biāo)志。今年，另一個研究團隊描述了雷帕霉素對年老小鼠心臟功能的改善效果。 但是德國神經(jīng)退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases，位于波恩市）的神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)專家Dan Ehninger卻爭辯道，對經(jīng)雷帕霉素處理的小鼠進行認(rèn)知方面和生理方面的綜合性分析“才是檢測其中某些干預(yù)措施是否真能影響衰老進程的唯一方法。”他帶領(lǐng)其同事，檢測了雷帕霉素對150種年齡相關(guān)性改變的對抗能力，但8月份“出爐”的結(jié)果卻讓雷帕霉素的擁護者失望至極。該研究團隊在《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）上發(fā)文指出，雷帕霉素不能預(yù)先阻止典型的年齡相關(guān)性障礙，例如握力降低、視力下降和痛覺敏感度變遲鈍的出現(xiàn)。 雷帕霉素的確能有助于改善年老小鼠的某些方面，例如提高它們的記憶力和探索欲。然而，該研究團隊也讓年輕小鼠服用了藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷帕霉素也對它們產(chǎn)生了同樣的影響；研究者們由此得出結(jié)論：雷帕霉素的大部分功效并不是因為它延緩了衰老進程。那么接受藥物處理的小鼠的壽命為什么會比正常小鼠的壽命長呢？對此Ehninger等人進行了推測，認(rèn)為雷帕霉素可能通過一種不依賴于老化過程的機制來抑制腫瘤發(fā)生。 其他研究者們對該研究的廣泛度表示贊賞，但是卻對其研究結(jié)論表示質(zhì)疑。僅僅因為雷帕霉素對年輕動物和年老動物產(chǎn)生相同的影響，就排除其抗衰老效應(yīng)的可能作用——Harrison并不贊同這種想法。他說：“這是一種錯誤的想法。”他指出，研究者們普遍認(rèn)為限制能量的攝入能夠延緩衰老，然而能量限制對代謝所產(chǎn)生的影響在年輕動物和年老動物中卻是相同的。西雅圖市華盛頓大學(xué)（University of Washington）的分子生物學(xué)家Matt Kaeberlein在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上批評了以下論點——即雷帕霉素通過預(yù)防腫瘤發(fā)生來達(dá)到延長壽命的效果。Kaeberlein等人認(rèn)為，德國的研究團隊并沒有證明腫瘤殺死了小鼠。Kaeberlein說：“你能得到的唯一結(jié)論是：雷帕霉素至少對小鼠的某些（健康壽命）指標(biāo)產(chǎn)生了影響�！� 那么在健康人中檢測雷帕霉素的作用——這種研究方法是否合適呢？一些研究者給出了否定的回答。雷帕霉素會導(dǎo)致小鼠和人類出現(xiàn)糖尿病的前驅(qū)癥狀——胰島素抵抗，而器官移植受者通常會罹患糖尿病。Miller說：“我會非常猶豫要不要參與（這項臨床試驗）。” 但是科學(xué)家們對雷帕霉素副作用的了解大多數(shù)來自于對器官移植患者的觀察；器官移植受者通常都患有疾病，同時還服用了其他的一些藥物。馬里蘭州貝塞斯達(dá)市美國國立心肺血液研究所（National Heart， Lung， and Blood Institute）的分子生物學(xué)家Toren Finkel說：“我們目前并沒有大量的證據(jù)能夠證明它（即雷帕霉素）對健康老年人的影響�！� 由德克薩斯州大學(xué)健康科學(xué)中心（University of Texas Health Science Center）的心血管病生理學(xué)家兼臨床醫(yī)生Dean Kellogg等人開展的臨床試驗可能會給出一些有用的線索。五位八九十歲的老人連續(xù)16周服用了雷帕霉素，服用的劑量為腎臟移植患者所服用劑量的一半。同等數(shù)量的老人則作為對照組。Kellogg指出，到目前為止臨床試驗僅出現(xiàn)了一例副作用：一名研究對象發(fā)生了腹瀉。他說：“我感到非常驚喜，這種藥物竟然不會產(chǎn)生任何嚴(yán)重危害�！� 盡管這項臨床試驗仍在進行之中，但是研究人員已經(jīng)看到了藥物有效的初步跡象；他們今年在意大利召開的一次會議上對此做了報告。在一個療程的雷帕霉素治療后，雖然研究對象的握力并不會得到增強，但是行走能力卻得到了極大的改善。實驗組中年紀(jì)最小的老人現(xiàn)年89歲，他在接受雷帕霉素治療之前，行走12米需要花費17到18秒。Kellogg指出，當(dāng)該名老人服用雷帕霉素后，他所花費的時間減少到了7至8秒。服用雷帕霉素的老人也會對乙型肝炎疫苗產(chǎn)生強于對照組的應(yīng)答反應(yīng)。 Kellogg堅信雷帕霉素最終將會被用于“延緩老年患者的衰老過程”。但是加利福尼亞州諾瓦托市巴克老年研究所（Buck Institute for Research on Aging）的分子生物學(xué)家Brian Kennedy卻指出，雷帕霉素的作用可能是引導(dǎo)研究者們尋找一些能與同一種分子靶點（即一種名為TOR的蛋白質(zhì)，有助于協(xié)調(diào)營養(yǎng)攝入、生長和老化之間的平衡）相互作用的、更安全的藥物。Kennedy預(yù)言道，無論如何，“我們都會找到一些能影響衰老進程、但同時又不會產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的物質(zhì)。”（生物谷Bioon.com） |
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