 |
 |
 |
| 24小時(shí)熱門(mén)版塊排行榜 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 查看: 4397 | 回復(fù): 14 | ||||||||
[交流]
PD-1抗體：癌癥免疫療法的研發(fā)競(jìng)賽 已有13人參與
|
||||||||
|
一、癌癥免疫療法的背景 2013年12月19日，Science期刊評(píng)選癌癥免疫療法為2013年度最重要的科學(xué)突破； 2015年衛(wèi)計(jì)委重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)，明確將PD-1、PD-L1及CTLA-4列為重要靶點(diǎn)。申報(bào)名單中，中美華世通、中山康方、上海君實(shí)、四川大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)，都是小公司或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)，目前都還在臨床前。不過(guò)有anti-PD1、anti-PDL1單抗的百濟(jì)神州卻不在名單之列。 背景： 癌癥免疫療法可以追溯到上世紀(jì)80年代末。當(dāng)時(shí)法國(guó)科學(xué)家詹姆斯·阿利森發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細(xì)胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會(huì)阻止T細(xì)胞全力攻擊“入侵者”，起著類(lèi)似剎車(chē)的作用。科學(xué)家開(kāi)始思索：如果“阻擊”CTLA-4，那么T細(xì)胞受到的束縛會(huì)不會(huì)被解除進(jìn)而全力對(duì)抗癌細(xì)胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一猜測(cè)。 2010年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者平均存活10個(gè)月，壽命比沒(méi)有接受這一治療的患者延長(zhǎng)了4個(gè)月，這是第一個(gè)可以延長(zhǎng)黑色素瘤患者生存期的療法，醫(yī)學(xué)界為之震驚。 幾乎與阿利森同時(shí)期，日本京都大學(xué)教授本庶佑發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的另一個(gè)“剎車(chē)”分子—PD-1。涉及該分子的首個(gè)臨床試驗(yàn)2006年啟動(dòng)，從一小部分患者中得到的初步結(jié)果看，抗PD-1療法具有令人興奮的應(yīng)用前景。 PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。日本藥廠(chǎng)小野制藥與Medarex公司自2005年合作開(kāi)發(fā)PD-1。 PD-L1由中國(guó)科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。他現(xiàn)任美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任。他的實(shí)驗(yàn)室對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的共刺激機(jī)制作出一系列重要發(fā)現(xiàn)，包括PD-L1和4-1BB等。 免疫療法除了在黑色素瘤、肺癌、和腎癌這些早期適應(yīng)癥之外，在膀胱癌、頭頸癌等其它實(shí)體瘤也顯示一定療效。雖然這些實(shí)體瘤的應(yīng)答率較低，在10-20%之間，但這些是嚴(yán)重的疾病，幾乎沒(méi)有什么治療手段，所以任何微小的進(jìn)展都是值得關(guān)注的。但是免疫療法顯然最合適的適應(yīng)癥是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的復(fù)方組合令88%的患者生存期超過(guò)兩年，Pembrolizumab也顯示相似療效。免疫療法在非小細(xì)胞肺癌也在小型臨床實(shí)驗(yàn)中顯示生存療效�，F(xiàn)在專(zhuān)家估計(jì)免疫療法的市場(chǎng)總值可達(dá)250-350億美元。但是，免疫療法也顯示比較嚴(yán)重的副作用，尤其是作為復(fù)方組合。根據(jù)適應(yīng)癥的不同，免疫療法需和不同的化療或靶向療法組合，而有一些組合看來(lái)毒性太大，療效一般，所以免疫療法到底能在多少腫瘤起到重要作用還有待觀(guān)察。另外現(xiàn)在公布的數(shù)據(jù)多是小型實(shí)驗(yàn)的應(yīng)答率，最后多少能在大型臨床實(shí)驗(yàn)中轉(zhuǎn)化成生存率還存在不少變數(shù)。尤其是現(xiàn)在癌癥患者對(duì)免疫療法寄予眾望，臨床實(shí)驗(yàn)可能得允許交叉用藥，使生存率的測(cè)定復(fù)雜起來(lái)。最后無(wú)進(jìn)展生存期可能會(huì)成為主要的臨床終點(diǎn)。 未來(lái)十年內(nèi)免疫療法將可用于60%晚期癌癥的患者治療，從而形成巨大的市場(chǎng)。研究機(jī)構(gòu)GlobalBusiness Insight預(yù)計(jì)，2014年細(xì)胞療法（包括細(xì)胞免疫療法在內(nèi)）市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到51億美元，保持30%的年復(fù)合增長(zhǎng)率。從企業(yè)來(lái)看，包括羅氏、葛蘭素史克、諾華、輝瑞等眾多國(guó)際藥企巨頭在內(nèi)的企業(yè)，也已經(jīng)紛紛將其列入關(guān)注的重點(diǎn)；此外，相應(yīng)的美國(guó)企業(yè)PluristemTherapeutics、NeoStem、Athersys也已加入這一市場(chǎng)，且部分企業(yè)正在向其他地區(qū)的市場(chǎng)滲透。PD-1市場(chǎng)的最大份額預(yù)計(jì)將達(dá)到350億美元一年，百施美施貴寶將與默克、阿斯利康、羅氏和其他公司爭(zhēng)相申請(qǐng)F(tuán)DA批準(zhǔn)。 二、癌癥免疫療法的研發(fā)競(jìng)賽： 1. Merck的 Keytruda(pembrolizumab) 即MK-3475。默沙東通過(guò)兩項(xiàng)收購(gòu)獲得其PD-L1產(chǎn)品MK-3475，即2009年默沙東收購(gòu)先靈葆雅，而先靈葆雅于2007年通過(guò)收購(gòu)Organon而獲得MK-3475，但在兩次收購(gòu)中MK-3475并未作為一個(gè)關(guān)鍵資產(chǎn)。 2014年，Merck啟動(dòng)該藥物的上市申請(qǐng)，并獲得突破性治療藥物資格。同時(shí)默沙東就該藥物與輝瑞、安進(jìn)及Incyte達(dá)成合作協(xié)議，以求將MK-3475和其他抗癌藥合用擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。在臨床試驗(yàn)上，Merck不同尋常的開(kāi)展了1000例的I期臨床試驗(yàn)，并在2014年1月就晚期黑色素瘤適應(yīng)癥提請(qǐng)了滾動(dòng)申報(bào)， FDA于2014年5月7日接受了Merck的BLA申請(qǐng)。最終該藥物于2014年9月4日獲FDA批準(zhǔn)，比限期日10月28日提前了50天，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-1抗體。Merck的滾動(dòng)申報(bào)和大規(guī)模一期臨床起到了預(yù)期的效果，也讓對(duì)手措手不及。 2. BMS的Opdivo （Nivolumab， BMS-936559）。Nivolumab是2005年由Ono公司與Medarex公司合作開(kāi)發(fā)的PD-1藥物。百時(shí)美施貴寶2009年對(duì)Medarex的收購(gòu)可能已成為癌癥免疫治療藥物市場(chǎng)最重要的一次收購(gòu)。2011年BMS上市了Yervoy（ipilimumab，伊匹單抗），作為首個(gè)免疫靶向藥物被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療。Yervoy是一種重組人單克隆抗體，阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。該藥單藥有效率僅10%。2013年6月ASCO 會(huì)議報(bào)道了PD-1抗體和PD-L1抗體的數(shù)據(jù)，雖然都只是Ⅰ期臨床研究，但結(jié)果顯示單藥的療效都超過(guò)了Ipi�？筆D-1 單克隆抗體的有效率為35%，對(duì)既往使用過(guò)Ipi的患者同樣有效;抗PDL-1單克隆抗體的PFS時(shí)間達(dá)到了4個(gè)月，聯(lián)合BRAF抑制劑對(duì)于BRAF突變的患者有協(xié)同作用，有的患者甚至出現(xiàn)了完全緩解。 nivolumab開(kāi)發(fā)項(xiàng)目研究總數(shù)超過(guò)25個(gè)：調(diào)查作為單藥療法或與其他藥物聯(lián)合用藥，用于多個(gè)腫瘤類(lèi)型的治療，包括：非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、肝癌、血液癌癥、三陰性乳腺癌、胃癌、胰腺癌。107名患者參與的Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性黑素色瘤的研究數(shù)據(jù)示，41%的患者在三年后仍存活，這與兩年時(shí)48%的生存率明顯持平。晚期黑色瘤的三年生存期在癌癥免疫治療藥物出現(xiàn)之前是根本不可想象的。 6月2日，發(fā)布Ib期數(shù)據(jù)，對(duì)nivolumab（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）同時(shí)給藥組的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)表明，該治療組患者一年總生存率（OS）達(dá)94%，兩年總生存率達(dá)88%。這一劑量方案已用于正在開(kāi)展的II期和III期臨床試驗(yàn)。 2014年7月7日，PMDA批準(zhǔn)Nivolumab在日本上市，用于治療晚期黑色素瘤。成為首個(gè)獲得主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抗體。但在FDA和EMA的審批進(jìn)度上已落后于Merck。 2014年8月，BMS宣布與Celgene合作開(kāi)發(fā)免疫組合療法，以求最大限度挖掘Nivolumab的潛力。 2014年5月16日，BMS股價(jià)下跌6%，市值損失52億美元。原因是前一天ASCO下午四點(diǎn)公布的年會(huì)摘要中，Nivolumab和Yervoy治療NSCLC的臨床試驗(yàn)未顯示足夠潛力，應(yīng)答率只有22%。重磅藥物對(duì)藥企的影響可見(jiàn)一斑，當(dāng)然，這只是Nivolumab發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)小插曲。投資者仍在密切關(guān)注Nivolumab的每一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)和監(jiān)管動(dòng)態(tài)。 3. Roche的MPDL3280A。該藥物為PD-L1抗體。 羅氏（Roche）6月份公布了實(shí)驗(yàn)性抗癌免疫療法MPDL3280A（抗PDL1）I期開(kāi)放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，經(jīng)MPDL3280A治療后，有43%（13/30）的轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者的腫瘤體積顯著縮小，這些患者的腫瘤經(jīng)羅氏開(kāi)發(fā)的一款試劑盒證實(shí)為PD-L1（程序性死亡配體-1）陽(yáng)性。研究中，不良事件與既往報(bào)道一致。 此前，F(xiàn)DA已授予MDPL3280A突破性療法認(rèn)定。 該項(xiàng)I期研究是一項(xiàng)單組、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽研究，涉及68例經(jīng)治轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，其中30例為PD-L1陽(yáng)性。經(jīng)MDPL-3280A治療后隨訪(fǎng)6周，客觀(guān)緩解率（ORR）為43%（13/30），在隨訪(fǎng)的12周，ORR為52%（13/25）。 MPDL3280A通過(guò)靜脈注射給藥，每三周注射一次。 4. AstraZeneca的MEDI4736，PD-L1抗體。阿斯利康自己對(duì)該藥的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售峰值為65億美元。該公司在開(kāi)發(fā)競(jìng)賽中已經(jīng)落雨默克、百時(shí)美施貴寶和羅氏，面臨的挑戰(zhàn)較大但仍有機(jī)會(huì)。 MEDI-4736結(jié)直腸癌II期研究將由阿斯利康和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心合作開(kāi)展，計(jì)劃招募48例晚期結(jié)直腸癌患者。瑞銀集團(tuán)分析師指出，在美國(guó)，結(jié)直腸癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大病因；而目前，其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手盡管已將結(jié)直腸癌列為研究的一部分，但尚未針對(duì)結(jié)直腸癌開(kāi)展專(zhuān)門(mén)研究。因此，阿斯利康推進(jìn)其PD-L1抑制劑項(xiàng)目MEDI-4736至結(jié)直腸癌II期臨床，將開(kāi)啟一個(gè)潛在一鳴驚人的機(jī)會(huì)。瑞銀集團(tuán)分析師預(yù)測(cè)，MEDI-4736在實(shí)體瘤的銷(xiāo)售峰值為10億美元，但如果該藥在結(jié)直腸癌中獲得成功，這一數(shù)字就非常保守了。 目前，阿斯利康已經(jīng)在調(diào)查MEDI-4736治療肺癌和頭頸部癌癥的潛力，并將于9月底在馬德里舉行的腫瘤學(xué)會(huì)議上公布相關(guān)研究更多的數(shù)據(jù)。 三、未來(lái)幾年癌癥免疫治療藥物的審批進(jìn)度和市場(chǎng)份額分析 注：MK-3475已于2014年9月4日，獲FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。 20140603_538d34e7b1219.jpg 20140603_538d34e871c3f.jpg 1236146669.jpg 2014021011.jpg 2013122000601.jpg 2014010600301.jpg 2014030600601.jpg AstraZeneca_logo.jpg b201206291803449904.jpg |
回復(fù)此樓» 收錄本帖的淘帖專(zhuān)輯推薦
 生物醫(yī)藥文獻(xiàn)書(shū) | 新藥研發(fā) | 藥物研發(fā) | 觀(guān)-精-記 |
| GMP相關(guān) |
» 本帖已獲得的紅花（最新10朵）
jinjing5168» 猜你喜歡
計(jì)算化學(xué)與人工智能驅(qū)動(dòng)的MOFs性能預(yù)測(cè)與篩選技術(shù)
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
研三實(shí)驗(yàn)求指導(dǎo)
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
藥理學(xué)論文潤(rùn)色/翻譯怎么收費(fèi)?
已經(jīng)有135人回復(fù)
-
金屬材料多尺度計(jì)算模擬技術(shù)與應(yīng)用：微觀(guān)機(jī)理到宏觀(guān)性能的集成工作
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
使用MolAICal進(jìn)行多肽虛擬篩選教程-同樣適用于蛋白質(zhì)和核酸的虛擬篩選
已經(jīng)有1人回復(fù)
-
使用MolAICal計(jì)算藥物化學(xué)過(guò)濾器MCFs及MCE-18描述符
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
使用MolAICal發(fā)現(xiàn)蛋白受體潛在的活性口袋及位點(diǎn)
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
華理藥學(xué)學(xué)碩求調(diào)劑，總分324
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
江西科技師范大學(xué)微生物天然藥物老師介紹
已經(jīng)有23人回復(fù)
-
澳門(mén)理工大學(xué)人工智能藥物發(fā)現(xiàn)中心招收2026級(jí)博士研究生（申請(qǐng)-考核制）
已經(jīng)有9人回復(fù)
» 本主題相關(guān)商家推薦: (我也要在這里推廣)
» 本主題相關(guān)價(jià)值貼推薦，對(duì)您同樣有幫助:
- 現(xiàn)在有治愈癌癥的藥物嗎？
已經(jīng)有17人回復(fù)
3樓2014-09-09 15:39:43
ajiexiao
銅蟲(chóng) (初入文壇)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 43.1
- 帖子: 32
- 在線(xiàn): 15.4小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 312399
- 注冊(cè): 2006-12-30
- 專(zhuān)業(yè): Molecular biology
2樓2014-09-09 15:19:07
chenjpro
鐵桿木蟲(chóng) (職業(yè)作家)
- 應(yīng)助: 2 (幼兒園)
- 金幣: 13087.5
- 紅花: 2
- 帖子: 4023
- 在線(xiàn): 327.5小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 234982
- 注冊(cè): 2006-03-31
- 性別: GG
- 專(zhuān)業(yè): 生物技術(shù)藥物
4樓2014-09-10 10:01:48
tiechui_0508
鐵蟲(chóng) (初入文壇)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 311.6
- 帖子: 50
- 在線(xiàn): 7小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 155356
- 注冊(cè): 2006-01-04
- 性別: GG
- 專(zhuān)業(yè): 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)
5樓2014-09-10 10:47:50
jinjing5168
木蟲(chóng) (正式寫(xiě)手)
- 應(yīng)助: 3 (幼兒園)
- 金幣: 4094.5
- 散金: 659
- 紅花: 5
- 帖子: 931
- 在線(xiàn): 291.1小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 589909
- 注冊(cè): 2008-08-30
- 性別: MM
- 專(zhuān)業(yè): 抗腫瘤藥物藥理
6樓2014-09-10 16:41:03
7樓2014-09-29 03:00:18
張薇ivy
銀蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 1 (幼兒園)
- 金幣: 223
- 帖子: 97
- 在線(xiàn): 56.2小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 1093012
- 注冊(cè): 2010-09-08
- 專(zhuān)業(yè): 生物技術(shù)藥物
8樓2014-09-29 09:39:07
靈感劍
鐵蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 4619.2
- 帖子: 55
- 在線(xiàn): 86.3小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 1506578
- 注冊(cè): 2011-11-23
- 性別: GG
- 專(zhuān)業(yè): 藥劑學(xué)
樓主辛苦了，總結(jié)的很好。 9樓2015-04-07 14:49:28
隨機(jī)漫步lxw
新蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 3 (幼兒園)
- 金幣: 6.5
- 紅花: 2
- 帖子: 87
- 在線(xiàn): 14.5小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 1902112
- 注冊(cè): 2012-07-20
- 專(zhuān)業(yè): 細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)與分化
10樓2015-07-25 14:15:41
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 anruoka 的主題更新
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 311求調(diào)劑 +4 | 冬十三 2026-03-18 | 4/200 |
|
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 能源材料化學(xué)課題組招收碩士研究生8-10名 +4 | 脫穎而出 2026-03-16 | 10/500 |
|
|
|
[考研] 267一志愿南京工業(yè)大學(xué)0817化工求調(diào)劑 +8 | SUICHILD 2026-03-12 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 328求調(diào)劑，英語(yǔ)六級(jí)551，有科研經(jīng)歷 +3 | 生物工程調(diào)劑 2026-03-17 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 344求調(diào)劑 +6 | knight344 2026-03-16 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 【同濟(jì)軟件】軟件（085405）考研求調(diào)劑 +3 | 2026eternal 2026-03-18 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 311求調(diào)劑 +11 | 冬十三 2026-03-15 | 12/600 |
|
|
|
[考研] 0854可跨調(diào)劑，一作一項(xiàng)核心論文五項(xiàng)專(zhuān)利，省、國(guó)級(jí)證書(shū)40+數(shù)一英一287 +8 | 小李0854 2026-03-16 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 0703化學(xué)求調(diào)劑 總分331 +3 | ZY-05 2026-03-13 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 296求調(diào)劑 +5 | 大口吃飯 身體健 2026-03-13 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 材料與化工專(zhuān)碩調(diào)劑 +5 | heming3743 2026-03-16 | 5/250 |
|
|
|
[論文投稿] 有沒(méi)有大佬發(fā)小論文能帶我個(gè)二作 +3 | 增銳漏人 2026-03-17 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 274求調(diào)劑 +5 | 時(shí)間點(diǎn) 2026-03-13 | 5/250 |
|
|
|
[考研]
 11408 一志愿西電，277分求調(diào)劑
+3
|
zhouzhen654 2026-03-16 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 285求調(diào)劑 +6 | ytter 2026-03-12 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 一志愿華中師范071000，325求調(diào)劑 +6 | RuitingC 2026-03-12 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 070303 總分349求調(diào)劑 +3 | LJY9966 2026-03-15 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 328求調(diào)劑 +3 | 5201314Lsy！ 2026-03-13 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 考研調(diào)劑 +4 | 芬達(dá)46 2026-03-12 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 求調(diào)劑 +3 | 程雨杭 2026-03-12 | 3/150 |
|