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wangkaibo123榮譽(yù)版主 (職業(yè)作家)
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PNAS-向沉默基因巧要藥源分子-南京大學(xué)譚仁祥教授 已有15人參與
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生物可產(chǎn)生結(jié)構(gòu)出乎人類想象的有機(jī)化合物（俗稱“天然產(chǎn)物”），其中不乏像青蒿素、青霉素、紫杉醇等寶貴的藥物分子。現(xiàn)代基因組學(xué)研究預(yù)示著許多微生物的生物合成基因在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件下處于沉默狀態(tài)，設(shè)法激活這些沉默基因?qū)?huì)迎來(lái)天然產(chǎn)物化學(xué)研究的新浪潮，但可對(duì)沉默基因激活的方法求之難得。針對(duì)這一難題，南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室譚仁祥教授課題組率先借助皮氏反應(yīng)（Pictet–Spengler reaction）規(guī)律，在共生菌天然產(chǎn)物研究方面取得新重要進(jìn)展，題為“Pictet–Spengler reaction based biosynthetic machinery in fungi（http://www.pnas.org/content/early/2014/11/24/1417304111）”的重要成果最近在線發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America，縮寫PNAS）上。論文第一作者為嚴(yán)威、戈惠明、王剛和蔣南，通訊作者為譚仁祥教授。 在自然界處于“弱勢(shì)”的微生物和植物需合成結(jié)構(gòu)特殊的有機(jī)分子來(lái)調(diào)節(jié)其自身生長(zhǎng)發(fā)育和對(duì)生態(tài)環(huán)境的巧妙適應(yīng)，故天然產(chǎn)物往往具有顯著的生物活性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球上市的藥物中半數(shù)以上基于天然產(chǎn)物及其特有結(jié)構(gòu)單元。在某些植物中，異胡豆苷酶（strictosidine synthase）催化形成嗎啡（morphine，鎮(zhèn)痛藥）、喜樹堿（camptothecin，抗癌藥）、利血平（reserpine，降血壓藥）等結(jié)構(gòu)和功能都較多樣的藥物分子，但至今尚未發(fā)現(xiàn)任何基于皮氏反應(yīng)的真菌分子！該研究組采用生物信息學(xué)分析方法發(fā)現(xiàn)了毛殼菌（Chaetomium globosum）具有編碼功能類似于異胡豆苷酶的基因，但該真菌在多種實(shí)驗(yàn)條件下就是不產(chǎn)生基于皮氏反應(yīng)的天然產(chǎn)物，這表明該編碼基因在那些培養(yǎng)條件下表達(dá)極低或根本不表達(dá)。于是，該課題組篩選了多種化合物，發(fā)現(xiàn)1-甲基色氨酸可先上調(diào)該編碼基因的表達(dá)5倍以上，然后再在誘導(dǎo)表達(dá)出的真菌皮氏反應(yīng)酶（fungal Pictet–Spenglerase）的催化下與該真菌合成的芳香醛（flavipin）發(fā)生皮氏反應(yīng)，產(chǎn)生的皮氏反應(yīng)產(chǎn)物隨即又在多種氧化酶的參與下形成了一系列骨架全新的生物堿。此后，該課題對(duì)這些新生物堿進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其中兩個(gè)生物堿的抗菌活性超過(guò)臨床用藥（替硝唑），為新型抗菌藥的研發(fā)提供新的重要線索；另還發(fā)現(xiàn)一個(gè)新生物堿具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制作用，可用作開(kāi)發(fā)抗老年癡呆癥藥物的起始分子。最后，為詮釋這些全新重要分子的生物合成途徑，該團(tuán)隊(duì)發(fā)展了“基因提示下的酶抑制方法”（gene-implied enzyme inhibition, GIEI），此策略再與同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)組合，成功繪制出這些生物堿的生物合成組裝路線圖，從而整個(gè)研究工作具有“讓啞巴唱歌”之妙。此工作預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域發(fā)揮示范和引領(lǐng)作用。 南京大學(xué)譚仁祥教授在植物活性成分研究方面的成果卓著，有關(guān)成果于2009年獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。他適時(shí)地將數(shù)年的國(guó)外留學(xué)所學(xué)和獨(dú)到的植物化學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)理念成功地延伸至共生菌活性物質(zhì)的研究，并取得了國(guó)際認(rèn)可的成果，部分成果于2007年獲英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)“RSC Natural Product Reports Award”（迄今唯一亞洲獲獎(jiǎng)?wù)撸＝陙?lái)，譚仁祥教授在共生菌產(chǎn)生的重要天然產(chǎn)物研究方面取得了一系列研究成果，以譚教授為學(xué)術(shù)帶頭人的“天然藥源分子及其作用特點(diǎn)”創(chuàng)新研究群體連續(xù)兩次獲得國(guó)家自然基金委的滾動(dòng)支持，在《Nat. Commun.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Nat. Prod. Rep.》等國(guó)際著名刊物上發(fā)表了高水平論文，在國(guó)內(nèi)外產(chǎn)生了較大影響，為我國(guó)天然產(chǎn)物化學(xué)領(lǐng)域步入國(guó)際先進(jìn)行列做出了重要貢獻(xiàn)。（南京大學(xué) 陳曉清） 圖1. 激活真菌沉默基因、引發(fā)皮氏反應(yīng)（Pictet–Spengler reaction）. (A) 基于皮氏反應(yīng)的典型植物成分. (B) 1-甲基色氨酸既能上調(diào)皮氏反應(yīng)酶（Pictet–Spenglerase）的基因表達(dá)，又可在此酶催化下與真菌產(chǎn)生的醛（flavipin）反應(yīng)形成骨架全新的生物堿；其中chaetogline B和F 具有顯著抗菌活性，且后者還具有乙酰膽堿酯酶抑制活性，為當(dāng)今急需新抗菌藥和抗老年癡呆藥的創(chuàng)制提供嶄新源頭分子。 轉(zhuǎn)自 http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2014112810503254935067.shtm |
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2014-12-18 17:14:06, 9.32 M
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