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wangkaibo123榮譽版主 (職業(yè)作家)
kerry
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PNAS-向沉默基因巧要藥源分子-南京大學譚仁祥教授 已有15人參與
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生物可產生結構出乎人類想象的有機化合物（俗稱“天然產物”），其中不乏像青蒿素、青霉素、紫杉醇等寶貴的藥物分子�，F(xiàn)代基因組學研究預示著許多微生物的生物合成基因在常規(guī)實驗室培養(yǎng)條件下處于沉默狀態(tài)，設法激活這些沉默基因將會迎來天然產物化學研究的新浪潮，但可對沉默基因激活的方法求之難得。針對這一難題，南京大學醫(yī)藥生物技術國家重點實驗室譚仁祥教授課題組率先借助皮氏反應（Pictet–Spengler reaction）規(guī)律，在共生菌天然產物研究方面取得新重要進展，題為“Pictet–Spengler reaction based biosynthetic machinery in fungi（http://www.pnas.org/content/early/2014/11/24/1417304111）”的重要成果最近在線發(fā)表在《美國科學院院報》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America，縮寫PNAS）上。論文第一作者為嚴威、戈惠明、王剛和蔣南，通訊作者為譚仁祥教授。 在自然界處于“弱勢”的微生物和植物需合成結構特殊的有機分子來調節(jié)其自身生長發(fā)育和對生態(tài)環(huán)境的巧妙適應，故天然產物往往具有顯著的生物活性。據統(tǒng)計，全球上市的藥物中半數(shù)以上基于天然產物及其特有結構單元。在某些植物中，異胡豆苷酶（strictosidine synthase）催化形成嗎啡（morphine，鎮(zhèn)痛藥）、喜樹堿（camptothecin，抗癌藥）、利血平（reserpine，降血壓藥）等結構和功能都較多樣的藥物分子，但至今尚未發(fā)現(xiàn)任何基于皮氏反應的真菌分子！該研究組采用生物信息學分析方法發(fā)現(xiàn)了毛殼菌（Chaetomium globosum）具有編碼功能類似于異胡豆苷酶的基因，但該真菌在多種實驗條件下就是不產生基于皮氏反應的天然產物，這表明該編碼基因在那些培養(yǎng)條件下表達極低或根本不表達。于是，該課題組篩選了多種化合物，發(fā)現(xiàn)1-甲基色氨酸可先上調該編碼基因的表達5倍以上，然后再在誘導表達出的真菌皮氏反應酶（fungal Pictet–Spenglerase）的催化下與該真菌合成的芳香醛（flavipin）發(fā)生皮氏反應，產生的皮氏反應產物隨即又在多種氧化酶的參與下形成了一系列骨架全新的生物堿。此后，該課題對這些新生物堿進行活性評價，發(fā)現(xiàn)其中兩個生物堿的抗菌活性超過臨床用藥（替硝唑），為新型抗菌藥的研發(fā)提供新的重要線索；另還發(fā)現(xiàn)一個新生物堿具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制作用，可用作開發(fā)抗老年癡呆癥藥物的起始分子。最后，為詮釋這些全新重要分子的生物合成途徑，該團隊發(fā)展了“基因提示下的酶抑制方法”（gene-implied enzyme inhibition, GIEI），此策略再與同位素標記實驗組合，成功繪制出這些生物堿的生物合成組裝路線圖，從而整個研究工作具有“讓啞巴唱歌”之妙。此工作預計會對天然產物研究領域發(fā)揮示范和引領作用。 南京大學譚仁祥教授在植物活性成分研究方面的成果卓著，有關成果于2009年獲國家自然科學獎二等獎。他適時地將數(shù)年的國外留學所學和獨到的植物化學研究經驗理念成功地延伸至共生菌活性物質的研究，并取得了國際認可的成果，部分成果于2007年獲英國皇家化學會“RSC Natural Product Reports Award”（迄今唯一亞洲獲獎者）。近年來，譚仁祥教授在共生菌產生的重要天然產物研究方面取得了一系列研究成果，以譚教授為學術帶頭人的“天然藥源分子及其作用特點”創(chuàng)新研究群體連續(xù)兩次獲得國家自然基金委的滾動支持，在《Nat. Commun.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Nat. Prod. Rep.》等國際著名刊物上發(fā)表了高水平論文，在國內外產生了較大影響，為我國天然產物化學領域步入國際先進行列做出了重要貢獻。（南京大學 陳曉清） 圖1. 激活真菌沉默基因、引發(fā)皮氏反應（Pictet–Spengler reaction）. (A) 基于皮氏反應的典型植物成分. (B) 1-甲基色氨酸既能上調皮氏反應酶（Pictet–Spenglerase）的基因表達，又可在此酶催化下與真菌產生的醛（flavipin）反應形成骨架全新的生物堿；其中chaetogline B和F 具有顯著抗菌活性，且后者還具有乙酰膽堿酯酶抑制活性，為當今急需新抗菌藥和抗老年癡呆藥的創(chuàng)制提供嶄新源頭分子。 轉自 http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2014112810503254935067.shtm |
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2014-12-18 17:14:06, 9.32 M
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