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voyager88金蟲 (著名寫手)
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[交流]
關(guān)于FDA推薦溶出方法的直接使用問題 已有1人參與
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一開始入行時，在篩選溶出介質(zhì)之時，F(xiàn)DA推薦的溶出介質(zhì)或USP收載的溶出介質(zhì)都是直接使用的，后來漸漸地讀了謝沐風(fēng)的文章，看了很多理論，總結(jié)出一點——要篩選具有區(qū)分性的溶出方法�，F(xiàn)實中FDA或USP方法不一定是區(qū)分性最好的方法，拿到以后得調(diào)整，將其改成了最具有區(qū)分性的方法。當(dāng)然本人覺得這種做法確實很有道理，因為它更有利于溶出曲線的比對，就連FDA給出ANDA的QBD模板中速釋制劑的處方研究部分也采用了這種方法。但是近來有看了一些資料，這種觀點又亂了。FDA相關(guān)資料介紹，USP/FDA推薦的溶出方法是經(jīng)過臨床模擬，是做過體內(nèi)-體外性研究的方法。也看過FDA相關(guān)解釋的ppt ——篩選ANDA產(chǎn)品的溶出方法時，首選USP收載方法，USP中未收載時選擇FDA推薦方法，只有在FDA推薦方法也未收錄的情況下，才自篩方法�？赐曩Y料，結(jié)果完全翻轉(zhuǎn)了，F(xiàn)DA溶出方法不應(yīng)該更改！ 不僅是FDA推薦的溶出方法，日本仿制藥一致性評價中也給出了許多溶出方法，最典型的是質(zhì)子泵抑制劑類產(chǎn)品仿制藥一致性評價的溶出方法，部分產(chǎn)品是統(tǒng)一使用了pH6.0 50rpm；pH6.0 100rpm和pH6.8 50rpm。這些通用方法對于某個特定產(chǎn)品來說，它并非區(qū)分性最好，質(zhì)子泵抑制劑使用的包衣粉不同，臨界釋放pH也不同，有的水中能出來，有的出不來，但是日本都用它做一致性評價了，應(yīng)該足夠說明的它的合理性。以上的三個介質(zhì)，加一個USP介質(zhì)就已經(jīng)4個了，如果我們在此基礎(chǔ)上再去自篩方法，不但增加了對比溶出曲線的難度，還有可能對結(jié)果造成更大的誤差。如果必須要自篩，又該怎么篩才合理呢？ 難道這個問題的解決方式是：折中一下，如ANDA的QBD模板中所說，多開發(fā)一個溶出方法，將產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制的方法分開。既滿足用作產(chǎn)品開發(fā)時的溶出曲線比對的要求——有區(qū)分力，又滿足不改動FDA/USP/PMDA給的溶出方法——具有體內(nèi)外相關(guān)性，用作質(zhì)量控制。但是這樣一來，不就得做5個介質(zhì)了嗎？ 請各位同仁共同探討，集思廣益。 |
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voyager88: 金幣+3, 很有道理 2015-10-26 13:38:17
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voyager88: 金幣+3, 很有道理 2015-10-26 13:38:17
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我理解的有區(qū)分力的介質(zhì)不一定是要溶出慢的，一個是和作用部位的生理pH相關(guān)，再一個就是當(dāng)產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化時能夠檢測的出，可能在新制制劑檢測時沒有差異但在穩(wěn)定性考察過程中溶出度變慢就能夠檢測出來。 我們有好幾個項目都是選擇的溶出很快的介質(zhì)，當(dāng)穩(wěn)定性考察時溶出度下降能測得出但其他介質(zhì)中沒什么變化。 文字表達能力有限，不知道表達明白了沒  |
4樓2015-10-26 13:25:20
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voyager88: 金幣+3, 也許如你所說吧 2015-10-26 15:54:57
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voyager88: 金幣+3, 也許如你所說吧 2015-10-26 15:54:57
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FDA沒強制要求非得采用USP的方法，只有在其合適的情況下，可以直接采用。但是如果FDA推薦的方法你認為不具有合適的區(qū)分性，則可以自行開發(fā)方法。為了證明你方法的合理性需要寫一個方法開發(fā)總結(jié)報告。 我的做法是，F(xiàn)DA方法如果不合適，就放在一邊。最后開發(fā)之后，只把中試的樣品采用自建方法和FDA的方法進行同時測定比較，滿足既有的所有藥典要求。 另外想說的是，不要把體外溶出搞的太復(fù)雜，它的核心就是它只是一個方法，最主要的目的是監(jiān)控生產(chǎn)產(chǎn)品的批間均一性，保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。如果非要把體內(nèi)牽扯進來，我只能說我們給予它的期望太高了。 |
6樓2015-10-26 15:50:48
7樓2015-10-27 08:27:46
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voyager88: 金幣+2, 有道理，不過BE已經(jīng)出政策要實行備案制了 2015-10-28 09:49:00
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voyager88: 金幣+2, 有道理，不過BE已經(jīng)出政策要實行備案制了 2015-10-28 09:49:00
| 國內(nèi)最大的問題就是BE不是備案制，如果BE備案制的話，為了提高BE的通過率，研發(fā)人員會會盡可能使體外溶出方法更合理，使自研與參比在各介質(zhì)相似，然后通過BE實驗來驗證你的的溶出方法是否合理，但是現(xiàn)在這種制度不給研發(fā)人員調(diào)整的機會，只能等幾年之后，看是否重頭再來�；氐侥愕膯栴}，F(xiàn)DA推薦的介質(zhì)，大部分區(qū)分力都不強，我總結(jié)了下，大部分都是快速溶出的，當(dāng)然也有一些具有區(qū)分力（比如雷迪帕韋索氟布韋片），不管怎么樣，至少FDA這個介質(zhì)對原研是適用的，是不是原研用來做處方工藝篩選的介質(zhì)那就不一定了，總之一點，日本、美國相關(guān)產(chǎn)品的溶出方法都可以參考，需不需要改變，那就要根據(jù)你自己產(chǎn)品的實際情況，只要不人為的把溶出做快，其他的都是可行的，也就是說是否合理這個度要研發(fā)人員自己把握，如果你做過國外項目，我相信你就不會再迷惑了。 |
8樓2015-10-28 09:37:07
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小木蟲: 金幣+0.5, 給個紅包，謝謝回帖
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我們是要仿產(chǎn)品,不是仿標(biāo)準(zhǔn).拿容易理解的雜質(zhì)檢測來說,藥典標(biāo)準(zhǔn)顯然有可能無法分開你工藝特有的一個雜質(zhì),那么藥典標(biāo)準(zhǔn)顯然不能作為你的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn). 溶出度標(biāo)準(zhǔn)也是類似的道理,原研產(chǎn)品的工藝參數(shù)變化與溶出曲線,通過臨床生物等效性建立了相關(guān)性,能夠有效地由體外實驗預(yù)測體內(nèi)結(jié)果;顯然這并不意味著你的工藝參數(shù)也能與原研的溶出曲線能夠相關(guān),畢竟你的工藝與原研工藝很有可能是不一樣的.你必須要通過生物等效試驗建立自己的IVIVC相關(guān)性。當(dāng)然，有些簡單的產(chǎn)品可以豁免生物等效實驗，豁免的條件WHO最松，F(xiàn)DA最嚴。 日本的一致性評價又是另外一回事，它是對日本國內(nèi)早期批準(zhǔn)的產(chǎn)品進行的再評價，你可以發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品都是老品種。這種背景下，肯定是要考慮評價的成本和效率。 |
9樓2015-10-28 15:18:21
voyager88
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10樓2015-10-28 15:23:23
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